Soutenance de thèse de IBRE Audrey
Titre de thèse
Le rôle de la sénescence embryonnaire programmée dans la maturation des chambres ventriculaires cardiaques
The role of programmed embryonic senescence in the maturation of cardiac ventricular chambers
Résumé de la thèse
La sénescence embryonnaire, identifiée en 2013, est un processus physiologique essentiel pour le bon développement de l'embryon, permettant l'élimination de structures embryonnaires transitoires. Bien que son rôle ait été exploré dans certains organes, elle n'a été que peu étudiée dans le cœur en développement uniquement dans la valvulogenèse.
Dans le cadre de ce projet de thèse, nous avons étudié la sénescence embryonnaire dans le cœur, et en particulier son rôle dans la compaction des trabécules ventriculaires. Nous avons premièrement identifié la présence de cardiomyocytes sénescents dans le myocarde trabéculaire du cœur embryonnaire murin et humain. En combinant analyses cinétiques et séquençage d'ARN en cellule unique, nous avons caractérisé leur profil transcriptomique. Ces cellules présentent une signature proche de la sénescence adulte, sans expression de p16. Leur apparition est régulée dans le temps et l'espace, et elles expriment des gènes codant pour des protéines du métabolisme, ainsi qu'un sécrétome (SASP) comprenant des facteurs capables d'agir sur les cellules avoisinantes.
Nos résultats montrent que l'induction de la sénescence embryonnaire cardiaque est dépendante du changement métabolique glycolytique vers l'oxydation des acides gras. Dans des modèles murins présentant une persistance du métabolisme glycolytique (avec la délétion cardiaque de VHL), les cœurs montrent une hypertrabéculation. Ces résultats suggèrent que le métabolisme oxydatif est un déclencheur de la sénescence via la modulation épigénétique levant la répression du complexe polycomb sur le gène Cdkn1a codant pour p21.
Nous avons ensuite démontré que le SASP des cardiomyocytes sénescents influence leur microenvironnement : il induit la dédifférenciation, la prolifération et la migration des cardiomyocytes voisins par un mécanisme de transition épithélio-mésenchymateuse. Ce mécanisme permet la contribution à l'épaississement du myocarde compact des cellules voisines des cardiomyocytes sénescents. Enfin, nous avons observé que les macrophages sont finalement recrutés dans les trabécules, digérant les cellules sénescentes et participant ainsi en partie à la régression de ces structures.
En conclusion, nos travaux révèlent que la sénescence embryonnaire des cardiomyocytes est un mécanisme finement régulé, déclenché par le métabolisme oxydatif, et jouant un rôle clé dans la compaction cardiaque. Elle permet non seulement la reprogrammation paracrine des cellules avoisinantes via le SASP, mais aussi le recrutement de macrophages pour l'élimination d'une partie des trabécules. Cette meilleure compréhension du processus pourrait aider à clarifier les mécanismes de certaines cardiopathies congénitales, notamment celles associées à l'hypertrabéculation.
Thesis resume
Embryonic senescence, identified in 2013, is a physiological process essential for proper embryonic development, enabling the clearing of transient embryonic structures. While its role has been explored in some organs, it has been barely studied in the developing heart, and only in the context of valvulogenesis.
As part of this PhD project, we investigated embryonic senescence in the developing heart, specifically its role in ventricular trabecular compaction. We first found the presence of senescent cardiomyocytes in the trabecular myocardium of both murine and human embryonic hearts. Through a combination of kinetic analyses and single-cell RNA sequencing, we characterized their transcriptomic profile. These cells display a signature reminiscent of adult senescence, without expression of p16. Their emergence is spatiotemporally regulated, and they express metabolic genes as well as a senescence-associated secretory phenotype (SASP), including factors capable of acting on neighboring cells.
Our results show that the induction of cardiac embryonic senescence is dependent upon the metabolic switch from glycolysis to fatty acid oxidation. In mouse models with persistent glycolytic metabolism (through cardiac-specific deletion of VHL), the hearts show hypertrabeculation. These findings suggest that oxidative metabolism triggers senescence via epigenetic modulation, relieving polycomb-mediated repression of Cdkn1a and enabling p21 activation.
We then demonstrated that the SASP of senescent cardiomyocytes acts on their microenvironment: it induces dedifferentiation, proliferation, and migration of neighboring cardiomyocytes through a process of epithelial-mesenchymal transition (EMT). This process allows adjacent cells to contribute to thickening of compact myocardial walls. Finally, we observed that macrophages are recruited into the trabeculae, clearing the senescent cells and thus participating in the regression of these structures.
In conclusion, our work reveals that embryonic cardiomyocyte senescence is a finely regulated mechanism, triggered by oxidative metabolism, and plays a key role in cardiac compaction. It enables both paracrine reprogramming of neighboring cells via the SASP and the recruitment of macrophages for the removal of part of the trabecular structures. A better understanding of this process could help clarify the mechanisms underlying certain congenital heart diseases, particularly those associated with hypertrabeculation.