Soutenance de thèse de Dounia CHRAA

Le cancer du sein est une maladie hétérogène tant sur le plan histologique que moléculaire. Ainsi, l’analyse des paramètres immuns pourrait constituer un élément important dans l’évaluation du pronostic et la prédiction de la réponse aux traitements cytotoxiques conventionnels. En effet, les valeurs pronostics et prédictives portées par certains paramètres immuns souligne le rôle important du système immunitaire dans l’éradication, mais aussi dans la progression des tumeurs. Dans le présent projet, nous nous sommes intéressés au rôle de l'IL-17 dans la progression du cancer du sein. Il s’agit d’une cytokine pro-inflammatoire produite principalement par les cellules T CD4+ de type Th17, mais aussi par d'autres types cellulaires, exhibant à la fois des effets anti- et pro-tumoraux. Nous avons démontré que l’IL-17 était fortement associée aux facteurs cliniques de mauvais pronostic chez des patientes atteintes du cancer du sein. Ainsi, une forte expression du gène de l’IL-17 dans la région tumorale, versus la région contrôle, a été révélée par RT-PCR en temps réel. De même, cette expression élevée était plus importante chez les sous-groupes de patientes présentant un mauvais pronostic tel le sous-groupe ER- (incluant les patientes TNBC, triple négatives). Un profil similaire d’expression du gène de l’IL-17 a été également observé à l’échelle protéique en utilisant l’approche « immunohistochimie ». Par ailleurs, nous avons identifié l’expression de l’IL-17 au sein de la tumeur comme étant étroitement corrélée à celle de PD-L1, une molécule qui se trouve exprimée sur les cellules tumorales. Suite à sa régulation et à son interaction avec son ligand PD-1 (exprimé à la surface des lymphocytes T), PD-L1 inhibe la réponse immune anti-tumorale effectrice des cellules T. Dans ce sens, nous avons démontré que L'IL-17 induisait de manière dose dépendante la prolifération des cellules du cancer du sein in vitro notamment via l’induction de l’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Cet effet a été aboli lorsque les cellules ont été traitées avec des anticorps neutralisants, dirigés contre le récepteur de l'IL-17 ou contre l'IL-17 elle-même. Ainsi, l'effet prolifératif induit par l'IL-17 était spécifique. Enfin, nous avons révélé que l’augmentation des taux d'IL-17 était associée à une faible survie, en particulier chez le sous-groupe de patientes n’exprimant pas le récepteur de l’estrogène. L’ensemble de nos résultats suggère fortement que l’IL-17 s’associe à un faible pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein et pourrait être considérée comme une éventuelle cible thérapeutique. Mots clés : Cancer du sein, immunité anti- / pro-tumorale, IL-17, TH17, pronostic.

Breast cancer is a heterogenous pathology, both at the molecular and histological level. Indeed, analysis of immune parameters may be a key element to refine patient’s prognosis and outcome in response to conventional cytotoxic therapies. The prognostic and predictive value carried by the evaluation of immune parameters highlight the important role of the immune system, a double edge sword capable of eliciting tumor progression or eradication. In this project, we investigated the role of IL-17 in the progression of breast cancer. IL-17 is a pro-inflammatory cytokine mainly produced by CD4+ T Th17 cells, but also by other cell types, and exhibits anti and protumoral effects. We have demonstrated that IL-17 is strongly associated to poor clinical factors in breast cancer patients. Thus, a strong gene expression of the IL-17 was revealed in the tumor region, compared to that of the adjacent control region, by using real time qRT-PCR. Similarly, this elevated expression was more important in the ER- subgroup of patients (including TNBC patients, triple negative), which is associated to poor prognosis. A similar pattern of IL-17 expression was also observed at the protein level using the "immunohistochemistry" approach. Otherwise, the expression of IL-17 within tumor was positively correlated with that of PD-L1, a costimulatory molecule being expressed on tumor cells. Following its up-regulation, PD-L1 interacts with its ligand (PD-1) that is expressed on T cells, and inhibits the anti-tumor response of effector T cells. Here, we have demonstrated that IL-17, induced in a dose dependent manner the proliferation of breast cancer cells in vitro by up-regulating PD-L1 expression on tumor cells. This effect was abolished when cells were treated with neutralizing IL-17 receptor or IL-17 mAbs. Thus, the proliferative effect of IL-17 was specific. Finally, we found that IL-17 high expression was associated with poor patient survival, particularly in the group of patients with a negative status of estrogen receptor. Altogether our data strongly suggest that IL-17 is associated to poor prognosis in breast cancer patients and could be considered as a potential therapeutic target.