Soutenance de thèse de Jean-Charles CANCEL

Les cellules dendritiques (DC) sont les sentinelles de l’organisme. Les DC sont constituées de plusieurs sous-populations, chacune d’entre-elles possèdent des caractéristiques et fonctions propres. Les DC conventionnelles de type 1 (cDC1) représentent l’une de ces sous-populations. Ces cellules sont identifiables dans tous les tissus, et quelle que soit l’espèce par l’expression d’un marqueur unique : le récepteur de chimiokine XCR1 (Crozat et al. 2010; 2011). Les cDC1 possèdent un panel de fonctions uniques qui promeuvent l’activation des lymphocytes, notamment via la présentation croisée d’antigènes exogènes (Cancel et al. 2019). Hormis la présentation croisée, les mécanismes régissant les interactions entre cDC1 et lymphocytes restent encore mal caractérisés. L’objectif de ma thèse était de déterminer les voies de signalisation permettant aux cDC1 de dialoguer avec les lymphocytes, à l’homéostasie, lors d’infections ou en contexte de tumeur. J’ai identifié plusieurs signaux jouant un rôle dans ce dialogue : la production par les cDC1 de la chimiokine CXCL9 possédant des propriétés attractrices des lymphocytes T, la transprésentation par les cDC1 de la cytokine IL-15 en complexe avec l’IL15Rα régulant l’homéostasie des lymphocytes, et enfin le récepteur de chimiokine XCR1 participant à l’attraction des cDC1 par les lymphocytes cytotoxiques sécrétant son ligand XCL1 (Yoshida et al. 1998). J’ai aussi montré que les cDC1 étaient essentielles pour conférer aux immunothérapies leur efficacité antitumorale. D’autre part, j’ai également montré que selon les molécules chimiotactiques présentes dans la tumeur, les cDC1 pouvaient être bénéfiques ou délétères pour l’hôte. Mon travail de thèse pose les bases de nouvelles perspectives thérapeutiques visant à utiliser les propriétés immunorégulatrices des cDC1 comme compléments aux immunothérapies actuellement utilisées en clinique chez des patients atteints de cancers solides.

Dendritic cells (DC) are the body's sentinels. DCs are composed of several sub-populations, each of which has its own characteristics and functions. Conventional Type 1 DCs (cDC1) represent one of these sub-populations. These cells are identifiable in all tissues, regardless of species, by the expression of a unique marker: the XCR1 chemokine receptor (Crozat et al. 2010; 2011). cDC1 have a range of unique functions that promote lymphocyte activation, including the cross presentation of exogenous antigens (Cancel et al. 2019). Apart from cross presentation, the mechanisms governing interactions between cDC1 and lymphocytes are still poorly characterized. The objective of my thesis was to determine the signaling pathways that allow cDC1 to interact with lymphocytes, at homeostasis, during infections or in a tumor context. I have identified several signals that play a role in this dialogue: the production by cDC1 of CXCL9, a chemokine with T cell attracting properties, the transpresentation by cDC1 of IL-15 cytokine in complex with IL15Rα regulating lymphocyte homeostasis, and finally the XCR1 chemokine receptor involved in attracting cDC1 by cytotoxic lymphocytes secreting XCL1, its ligand (Yoshida et al. 1998). I have also shown that cDC1 are essential to give immunotherapies their antitumor efficacy. On the other hand, I have also shown that depending on the chemotactic molecules present in the tumor, cDC1 may be beneficial or harmful to the host. My thesis work lays the foundation for new therapeutic perspectives to use the immunoregulatory properties of cDC1 as a complement to immunotherapies currently used in clinical practice in patients with solid cancers.