Soutenance de thèse de Clément LEMAITRE

Depuis plusieurs décennies, les biaryles atropisomères ont prouvé leurs intérêts dans différents domaines comme la catalyse, les matériaux moléculaires ou encore en chimie médicinale. Malgré le développement de nombreuses stratégies pour obtenir des atropisomères énantioenrichis, la synthèse énantiosélective de ces composés reste aujourd’hui encore un réel défi. Dans ce contexte, l’organocatalyse énantiosélective combinée à la conversion de chiralité centrale-à-axiale représentent des outils synthétiques puissants pour répondre à cette problématique. Les travaux de thèses présentés ici ont consistés au développement de la conversion de chiralité centrale-à-axiale et axiale-à-centrale. Dans une première partie, la synthèse totale d’une famille d’inhibiteur de l’enzyme DPP4 a été explorée. L’utilisation d’un organocatalyseur a permis la synthèse énantiosélective d’une série de 1,4-dihydropyridines. L’oxydation de ces composés en 4-arylpyridines a été étudiée avec un effort particulier sur la compréhension du mécanisme. Dans une deuxième partie, les limites de la conversion de chiralité ont été explorées. Pour cela, un organocatalyseur a été employée pour synthétiser des composés cyclohexadiènes pauvres en électrons. Ces composés étant particulièrement complexes à oxyder, une nouvelle méthode d’oxydation a été développée afin de les convertir en biaryles atropisomères tout en conservant l’excès énantiomérique. La possibilité de réagir sur ces composés pour atteindre une grande variété de structures biaryles atropisomères a été explorée. Enfin dans une troisième partie, la possibilité de prendre avantage de la structure des biaryles atropisomères pour réaliser des conversions de chiralité axiale-à-centrale a été étudiée. Des réactions d’hydrogénations catalysées par des complexes de métaux de transitions et des réactions d’additions nucléophiles aromatiques ont été envisagées en utilisant la présence d’un groupement directeur sur une des positions voisines de l’axe pour favoriser la perte de l’aromaticité.

The interest of biaryls atropisomers has been proven for decades in different fields such as catalysis, molecular materials, or medicinal chemistry. Despite this interest and the development of several strategies to obtain enantioenriched atropisomers, enantioselective synthesis of this type of compounds remains a real challenge. In this context, enantioselective organocatalysis combined with central-to-axial chirality conversion represents a powerful tool to answer this problem. This PhD work has focused on the development of central-to-axial and axial-to-central chirality conversion. In a first part, the application to the total synthesis of a class of DPP4 enzyme inhibitors has been explored. The used of an organocatalyst allowed the enantioselective synthesis of 1,4-dihydropyridines. The oxidation of these compounds in 4-arylpyridines has been studied with a focus in the understand of the mechanism. In a second part, limits of chirality conversion have been explored. Electron deficient cycloxhexadienes were synthetized by using an organocatalyst. These compounds are particularly complex to oxidized by classical oxidation conditions and a new method of oxidation has been developed. The possibility to react on these compounds to reach a large variety of biaryles atropisomers structures has been explored. Finally, in a third part, the possibility to take advantage of the biaryls atropisomers to realise axial-to-central chirality conversion has been studied. Hydrogenations catalysed by complexes containing transitions metals and nucleophilic aromatic addition has been studied in presence of a direction group close to the axis to control the addition and to favour the loss of aromaticity.