Ecole Doctorale
SCIENCES CHIMIQUES - Marseille
Spécialité
Sciences Chimiques
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Biaryles,Atropoisomères,Enantiosélectivité,Conversion de chiralité,Oxydation,Déaromatisation
Keywords
Biaryls,Atropoisomeres,Enantioselectivity,chirality conversion,Oxidation,Dearomatisation
Titre de thèse
Application et exploration de la conversion de chiralité centrale-à-axiale
Développement de réactions de déaromatisations dirigées
Application and exploration of central-to-axial chirality conversion
Development of directed dearomatization reactions
Date
Friday 26 November 2021
Adresse
52 Av. Escadrille Normandie Niemen, 13013 Marseille Salle des thèses
Jury
Directeur de these |
M. Xavier BUGAUT |
Université d'Aix-Marseille |
Rapporteur |
Mme Joanna WENCEL-DELORD |
Université de Strasbourg |
Rapporteur |
M. Vincent COEFFARD |
Université de Nantes |
CoDirecteur de these |
M. Thierry CONSTANTIEUX |
Université d'Aix-Marseille |
Examinateur |
Mme Anne-Sophie CASTANET |
Le Mans Université |
Examinateur |
Mme Laurence FERAY |
Université d'Aix-Marseille |
Résumé de la thèse
Depuis plusieurs décennies, les biaryles atropisomères ont prouvé leurs intérêts dans différents domaines comme la catalyse, les matériaux moléculaires ou encore en chimie médicinale. Malgré le développement de nombreuses stratégies pour obtenir des atropisomères énantioenrichis, la synthèse énantiosélective de ces composés reste aujourdhui encore un réel défi. Dans ce contexte, lorganocatalyse énantiosélective combinée à la conversion de chiralité centrale-à-axiale représentent des outils synthétiques puissants pour répondre à cette problématique. Les travaux de thèses présentés ici ont consistés au développement de la conversion de chiralité centrale-à-axiale et axiale-à-centrale. Dans une première partie, la synthèse totale dune famille dinhibiteur de lenzyme DPP4 a été explorée. Lutilisation dun organocatalyseur a permis la synthèse énantiosélective dune série de 1,4-dihydropyridines. Loxydation de ces composés en 4-arylpyridines a été étudiée avec un effort particulier sur la compréhension du mécanisme. Dans une deuxième partie, les limites de la conversion de chiralité ont été explorées. Pour cela, un organocatalyseur a été employée pour synthétiser des composés cyclohexadiènes pauvres en électrons. Ces composés étant particulièrement complexes à oxyder, une nouvelle méthode doxydation a été développée afin de les convertir en biaryles atropisomères tout en conservant lexcès énantiomérique. La possibilité de réagir sur ces composés pour atteindre une grande variété de structures biaryles atropisomères a été explorée. Enfin dans une troisième partie, la possibilité de prendre avantage de la structure des biaryles atropisomères pour réaliser des conversions de chiralité axiale-à-centrale a été étudiée. Des réactions dhydrogénations catalysées par des complexes de métaux de transitions et des réactions dadditions nucléophiles aromatiques ont été envisagées en utilisant la présence dun groupement directeur sur une des positions voisines de laxe pour favoriser la perte de laromaticité.
Thesis resume
The interest of biaryls atropisomers has been proven for decades in different fields such as catalysis, molecular materials, or medicinal chemistry. Despite this interest and the development of several strategies to obtain enantioenriched atropisomers, enantioselective synthesis of this type of compounds remains a real challenge. In this context, enantioselective organocatalysis combined with central-to-axial chirality conversion represents a powerful tool to answer this problem. This PhD work has focused on the development of central-to-axial and axial-to-central chirality conversion. In a first part, the application to the total synthesis of a class of DPP4 enzyme inhibitors has been explored. The used of an organocatalyst allowed the enantioselective synthesis of 1,4-dihydropyridines. The oxidation of these compounds in 4-arylpyridines has been studied with a focus in the understand of the mechanism. In a second part, limits of chirality conversion have been explored. Electron deficient cycloxhexadienes were synthetized by using an organocatalyst. These compounds are particularly complex to oxidized by classical oxidation conditions and a new method of oxidation has been developed. The possibility to react on these compounds to reach a large variety of biaryles atropisomers structures has been explored. Finally, in a third part, the possibility to take advantage of the biaryls atropisomers to realise axial-to-central chirality conversion has been studied. Hydrogenations catalysed by complexes containing transitions metals and nucleophilic aromatic addition has been studied in presence of a direction group close to the axis to control the addition and to favour the loss of aromaticity.