Soutenance de thèse de Victor NUNES DOURADO DE CARVALHO

Le transfert d’aimantation inhomogène (ihMT) est une technique IRM qui permet d’accéder in vivo au contenu de myéline dans le système nerveux central. Les mécanismes de contraste d’ihMT sont basés sur un modèle thermodynamique à plusieurs compartiments représentant les tissus biologiques pour lesquels les aimantations correspondantes évoluent selon la théorie de Provotorov. La technique ihMT met en évidence des effets d’ordre dipolaire pondérés par le temps de relaxation dipolaire, T1D. T1D est modulé par la dynamique moléculaire, fournissant néanmoins une sensibilité plus accrue aux processus liés aux mouvements lents. Accéder aux valeurs de T1D représente une nouvelle voie d’investigation dans la caractérisation des tissus biologiques et des pathologies associées. Les membranes sont constituées de lipides (essentiellement phospholipides, stéroïdes et sphingolipides) et protéines. La composition en lipides/protéines affecte la dynamique, la structure moléculaire et la phase des membranes. Il s’agit de propriétés qui peuvent être associées à des métriques issues de techniques RMN. Une membrane remarquable, riche en lipides est la myéline. La myéline entoure les axones permettant une conduction efficace du signal nerveux. La myéline peut être fortement altérée dans certaines maladies neurologiques, par exemple dans la sclérose en plaques. IhMT, hautement spécifique de la myéline, pourrait être utilisée in vivo pour aider au diagnostic et au suivi des patients atteints de sclérose en plaques. Au préalable de ce travail, une séquence ihMT modifiée associée à un modèle quantitatif mono-compartiment T1D ont été proposés pour l’évaluation in vivo des valeurs de T1D. En parallèle, des expériences ont suggéré l’existence de plusieurs composantes T1D dans les tissus myélinisés probablement due à une mobilité moléculaire hétérogène. Une méthode de RMN, technique Jeener-Broekaert, a été utilisée dans ce travail afin de mieux appréhender la relaxation T1D dans les membranes. Avec cette séquence, une relaxation T1D multi-composante a été observé dans des membranes lipidiques synthétiques, simulant la myéline. En outre, des variations de valeurs de T1D avec l’augmentation de la température ont été observées, indiquant la sensibilité de T1D aux mouvements moléculaires. L’évaluation de T1D avec la RMN apporte des informations importantes sur les caractéristiques moléculaires et dynamiques qui peuvent contribuer au signal ihMT. Ce travail de thèse propose un nouveau modèle quantitatif ihMT permettant de considérer plusieurs composantes T1Ds. La résolution de ce modèle est basée sur un formalisme matriciel. Le nouveau modèle proposé ainsi que le modèle mono-compartimental T1D précédent ont été évalués et comparés dans des études de mesure de T1Ds sur des échantillons de moelle épinière de rat fixée. Des cartes T1D quantitatives ont ainsi été générées et la validité du nouveau modèle a été vérifiée en fonction du critère d’information bayésien et de variance résiduelle. L’application du modèle proposé a permis de révéler l’existence de deux composantes T1Ds, une courte de l’ordre de 500 μs et une longue de l’ordre de 10 ms, respectivement, dans la moelle épinière de rat. La composante courte contribue de manière plus importante pour des conditions de saturation radiofréquence élevée (entre 5.8 et 8.0 μT). Le nouveau modèle bi-compartimental T1D proposé semble mieux exploiter la complexité de l’organisation de la myéline comparativement au modèle mono-compartimental T1D. Ce travail original a établi un nouveau cadre pour étudier la relaxation T1D avec l’IRM. Les applications futures viseront à estimer quantitativement et in vivo les valeurs de T1D de la myéline dans un contexte pathologique (e.g. sclérose en plaques). De plus, la mesure combinée de T1D par RMN JB et IRM ihMT permettra de caractériser plus précisément les composantes de composition, structure et dynamique moléculaire des membranes contribuant au signal ihMT.

Inhomogeneous magnetization transfer (ihMT) is a MRI technique that enables accurate measurement of myelin content in the central nervous system in vivo. The ihMT contrast mechanism relies on a thermodynamic model with multiple compartments to represent biological tissues, and their magnetizations evolve according to Provotorov theory. ihMT highlights the dipolar order effects and is weighted by the associated relaxation time T1D. T1D is modulated by molecular dynamics, however it provides additional sensitivity to slow motional processes. Hence assessing T1D is important to add new information to characterize biological tissues and associated pathophysiology. T1D is assessed in membranes. Membranes are composed of lipids (mainly phospholipids, steroids and sphingolipids) and proteins. Membrane composition affects dynamics, molecular structure and phase of membranes, properties than can be assessed with NMR methods. Among the membranes, myelin has a unique lipid-rich composition. Myelin allows fast conduction of nerve impulses. Myelin may undergo degeneration due to neurological diseases, such as multiple sclerosis. ihMT and other MRI techniques can be used to evaluate myelin in vivo, and help diagnosis and follow-up of multiple sclerosis patients. Before this work, a modified ihMT sequence was proposed along with an associated ihMT model for in vivo evaluation of a single T1D component. Nonetheless, new experiments have suggested that myelinated tissues and membranes would exhibit multiple T1D components probably due to a heterogeneous molecular mobility and relatively slow magnetization mixing mechanisms. To better understand T1D relaxation, the presented work uses a NMR method, the Jeener-Broekaert sequence. With this sequence, multi-T1D relaxation was observed on synthetic lipid membranes, surrogate models of myelin. Furthermore, changes in T1D were noticed as the temperature of the membranes increased, indicating that T1D is sensitive to changes in membrane molecular motions. Assessing T1D with NMR gives important information about the molecular and dynamics factors that may contribute to ihMT. To take into account multiple T1D components on ihMT, this work proposes a new ihMT model with two dipolar order reservoirs and associated T1Ds. It also proposes a matrix formalism to solve the new model and to allow parameter estimation from experimental data. The previous and the proposed new model were compared by fitting both of them to the same set of ihMT data of fixed rat spinal cord. Quantitative T1D maps were generated and the validity of the new model was verified in terms of Bayesian Information Criterion (BIC) and residual variance. Implementation of the proposed model found short and long T1D on the order of 500 μs and 10 ms, respectively, in fixed rat spinal cord, and the short component contributed more to ihMT at relatively high radio-frequency saturation conditions (between 5.8 and 8.0 μT). As a consequence, the proposed new model seems to further explore the complexity of myelin organization compared to the previously reported mono-component T1D model, consistently with the JB NMR data. Further analysis of the proposed model are studied through simulations. Synthetic data were generated in order to verify the dependence of the apparent T1Ds with radio-frequency saturation and evaluate the associated bias when using the mono-component T1D model to describe multi-component T1D data. Results show that choosing the appropriate model is important to achieve a better accuracy of the fits with medium and high radio-frequency power. This original work has set up a new framework to study T1D relaxation with MRI. Future promising applications consist in quantitative estimation of multiple T1D component in vivo. Furthermore, combining NMR and MRI assessments of T1D may help understand what states of myelin, in terms of composition, structure and molecular dynamics, contribute to the ihMT signal in vivo.