Soutenance de thèse de KIANI Nariman
Titre de thèse
Role des astrocytes dans l'épilepsie
Role of astrocytes in epilepsy
Résumé de la thèse
L'épilepsie est un trouble neurologique courant affectant plus de 50 millions de personnes, et l'épilepsie temporale mésiale (mTLE) est la forme pharmacorésistante la plus prévalente chez l'adulte. Le début des crises dans la mTLE présente une spécificité spatiale et temporelle : l'hippocampe ventral (VH) est préférentiellement plus épileptogène, et la probabilité de crise suit des rythmes circadiens. Les crises sont également la conséquence d'une excitabilité neuronale aberrante, fortement influencée par le potassium extracellulaire (K⁺). Les astrocytes maintiennent l'homéostasie du K⁺ via les canaux Kir4.1 et un tamponnement spatial médié par les jonctions communicantes. Cependant, la manière dont ces mécanismes varient selon les régions hippocampiques et les phases circadiennes, et comment ils sont altérés dans l'épilepsie, reste mal comprise.
Dans ce travail, nous avons étudié cela en utilisant des enregistrements en patch-clamp sur cellules entières, l'immunohistochimie, le couplage par traceur et des analyses morphométriques sur des tranches d'hippocampe aiguës de souris témoins et chroniquement épileptiques. Chez les témoins, les astrocytes de l'hippocampe dorsal (DH) présentaient des courants Kir4.1 plus importants et une plus forte rectification, tandis que les astrocytes du VH montraient un couplage par jonctions communicantes plus fort et une morphologie plus complexe durant la phase de repos/lumière (ZT3). Les niveaux protéiques de Kir4.1 augmentaient transitoirement dans le DH à ZT3, reflétant l'interaction entre la région et le temps dans le tamponnement du K⁺.
Chez les souris chroniquement épileptiques, les courants Kir4.1 étaient globalement réduits, les différences régionales et circadiennes étaient abolies, et les astrocytes devenaient hypertrophiés avec une co-expression accrue de Kir4.1 et de GFAP. Ces changements sont associés à un état cérébral propice aux crises, accompagné d'une capacité de tamponnement du K⁺ altérée.
Nos résultats démontrent que la régulation astrocytaire du K⁺ est dynamiquement ajustée en fonction de la région hippocampique et de la phase circadienne, et que l'épilepsie perturbe cette homéostasie, exacerbant l'hyperexcitabilité. Cibler les canaux Kir4.1 et les réseaux de jonctions communicantes pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour restaurer l'équilibre ionique et réduire la susceptibilité aux crises dans la mTLE.
Thesis resume
Epilepsy is a common neurological disorder affect more than 50 million people, with
medial temporal lobe epilepsy (mTLE) being the most prevalent pharmacoresistant form in
adults. Seizure onset in mTLE exhibits spatial and temporal specificity, wherein the ventral
hippocampus (VH) is preferentially more epileptogenic, and seizure probability follows
circadian patterns. Seizures are also consequences of aberrant network excitability, which
is strongly influenced by extracellular potassium (K⁺). Astrocytes maintain K⁺ homeostasis
via Kir4.1 channels and gap-junction-mediated spatial buffering, yet how these
mechanisms vary across hippocampal regions and circadian phases, and how they are
altered in epilepsy, remains unclear.
In the present work, we investigated this using whole-cell patch-clamp recordings,
immunohistochemistry, tracer coupling, and morphometric analyses in acute
hippocampal slices from control and chronically epileptic mice. In controls, dorsal
hippocampus (DH) astrocytes displayed larger Kir4.1 currents and more rectification,
whereas VH astrocytes exhibited stronger gap-junction coupling and more complex
morphology during the light/rest phase (ZT3). Kir4.1 protein levels transiently increased in
DH at ZT3, reflecting the interaction of region and time- coordinated K⁺ buffering.
In chronically epileptic mice, Kir4.1 currents were globally reduced, regional and circadian
differences were abolished, and astrocytes became hypertrophic with increased
Kir4.1/GFAP co-expression. These changes are associated with a state of the brain that is
seizure prone with impaired K+ buffering.
Our findings demonstrate that astrocytic K⁺ regulation is dynamically tuned to
hippocampal region and circadian phase, and that epilepsy disrupts this homeostasis,
exacerbating hyperexcitability. Targeting Kir4.1 channels and gap-junction networks may
represent a promising therapeutic strategy for restoring ionic balance and reducing seizure
susceptibility in mTLE.