Soutenance de thèse de Elisabeth WIEDUWILD

Les systèmes neuroendocrinien et immunitaire jouent un rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie. Cependant, les mécanismes par lesquels ils interagissent pour contrôler la susceptibilité aux maladies infectieuses demeurent mal compris. Lors de l'infection, le système immunitaire produit des médiateurs inflammatoires importants pour la clairance des agents pathogènes. Cependant, une inflammation excessive peut également avoir des effets délétères sur l'hôte et doit donc être étroitement contrôlée. L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et le système nerveux sympathique (SNS) sont importants pour maintenir cet équilibre entre immunité et immunopathologie. L'axe HHS et le SNS stimulent la glande surrénale à produire respectivement des glucocorticoïdes ou de l'adrénaline. Le SNS innerve aussi les organes et libère la noradrénaline dans les tissus. L'adrénaline et la noradrénaline se lient au récepteur β2-adrénergique (β2-AR) et les glucocorticoïdes au récepteur des glucocorticoïdes (GR) qui sont exprimés par presque tous les types de cellules dont les cellules immunitaires. Dans cette thèse, j'ai analysé le rôle de la signalisation β2-AR sur les cellules immunitaires innées dans un modèle d’infection virale. J’ai analysé également le rôle intrinsèque du β2-AR et du GR dans les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules lymphoïdes innées de type 1 (ILC1s). Ces analyses ont révélé des différences dépendantes des tissus et des cellules dans la régulation des cellules NK et ILC1 par le système nerveux, qui sont essentielles à la survie de l'hôte. La délétion du gène codante pour le β2-AR chez la souris a entraîné des réponses cytokines pro-inflammatoires plus fortes, une charge virale réduite et une plus grande résistance à l'infection pour le cytomégalovirus murin (MCMV). Cette résistance est corrélée à une diminution des lésions tissulaires et à une augmentation des taux d'interféron (IFN)-γ dans le sang. Les cellules NK du foie, mais pas les ILC1, ont été identifiées comme l'une des principales sources de cette production accrue d’IFN-γ supplémentaire chez les souris déficientes en β2-AR. Cependant, la délétion conditionnelle du β2-AR dans les cellules NK n'a pas été suffisante pour reproduire ces phénotypes. En revanche, la délétion spécifique du gène codant pour β2-AR dans les cellules non hématopoïétiques a augmenté les taux d'IFN-γ et favorisé la résistance au MCMV. La signalisation GR intrinsèque aux cellules NK a eu également des effets régulateurs. La régulation de la production d'IFN-γ par les cellules NK par l'intermédiaire du GR était nécessaire pour la protection de l'hôte contre l'infection par le MCMV. Les glucocorticoïdes endogènes produits peu après l'infection induisent l'expression sélective du point de contrôle immunitaire PD-1 sur les cellules NK spléniques, mais pas sur les cellules NK hépatiques ou les ILC1s. Cette voie implique les glucocorticoïdes et PD1 limite la production d'IFN-γ par les cellules NK et prévient l'immunopathologie létale. De plus, l'expression du GR dans les cellules NK spléniques était nécessaire pour le développement d'une tolérance aux endotoxines dépendantes de l'IL-10, en limitant leur production d'IFN-γ. En résumé, ces résultats révèlent un nouveau rôle du SNS dans la régulation des réponses immunitaires antivirales et fournissent des informations sur le mécanisme de la protection de l'hôte contre l'immunopathologie grâce à l'axe HHS.

The neuroendocrine and immune systems play major roles in maintaining homeostasis. However, the mechanisms by which they interact to control susceptibility to infectious diseases remain incompletely understood. Upon infection, the immune system produces inflammatory mediators important for pathogen clearance. However, excessive inflammation can also have deleterious effects on the host and therefore needs to be tightly regulated. The Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the sympathetic nervous system (SNS) are important in keeping this balance between immunity and immunopathology. The HPA axis and the SNS stimulate the adrenal gland to produce glucocorticoids and adrenalin, respectively. The SNS furthermore innervates organs and releases noradrenaline into tissues. Adrenaline and noradrenaline bind to the β2-adrenergic receptor (β2-AR) and glucocorticoids to the glucocorticoid receptor (GR) which are expressed by almost all cell types including immune cells. In this thesis, I analysed the role of β2-AR signalling on innate immune cells in viral infections and the intrinsic roles of the β2-AR and the GR in natural killer (NK) cells and type 1 innate lymphoid cells (ILC1s). These analysis revealed tissue- and cell-type dependent differences in the regulation of NK cells and ILC1s by the nervous system that are essential for host survival. Systemic deletion of the β2-AR resulted in stronger pro-inflammatory cytokine responses, reduced viral load and greater resistance to murine cytomegalovirus (MCMV) infection. This resistance was correlated with decreased tissue damage and higher systemic interferon (IFN)-γ levels. Liver NK cells, but not ILC1s were identified as a major source of this additional IFN-γ in β2-AR-deficient mice. However, conditional β2-AR deletion in NK cells was not sufficient to mimic these phenotypes. By contrast, β2-AR deletion in non-haematopoietic cells increased IFN-γ levels and promoted resistance to MCMV. GR signalling intrinsic to NK cells also regulates the immune response to MCMV. In particular, the regulation of IFN-γ production by NK cells through the GR was required for host protection against MCMV infection. Mechanistically, endogenous glucocorticoids produced shortly after infection induced the selective expression of the immune checkpoint PD-1 on splenic NK cells, but not liver NK cells or ILC1s. This glucocorticoid-PD1 pathway limits their IFN-γ production and prevents lethal immunopathology. Furthermore, the expression of the GR in splenic NK cells was required for the development of IL-10–dependent endotoxin tolerance, by limiting their IFN-γ production. In sum, these findings reveal a novel role of the SNS in regulating anti-viral immune responses and provide mechanistic insights into host protection from immunopathology by the HPA axis.