Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Lymphocyte T régulateur,Lymphotoxine α,Aire,Cellule épithéliale thymique médullaire,
Keywords
Regulatory T cell,Lymphotoxin α,Aire,Medullary thymic epithelial cell,
Titre de thèse
La cytokine lymphotoxine α et le facteur de transcription Aire régulent la signature suppressive des lymphocytes T régulateurs
The cytokine lymphotoxin α and the transcription factor Aire regulate the suppressive signature of regulatory T cells
Date
Vendredi 13 Décembre 2019 à 14:00
Adresse
Parc Scientifique et Technologique de Luminy, 163 avenue de Luminy, Case 906. Amphithéatre
Jury
Directeur de these |
Mme Magali IRLA |
Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) |
Rapporteur |
M. Joost VAN MEERWIJK |
Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP) |
Rapporteur |
Mme Sophie EZINE |
Institut Necker Enfants Malades - Université Paris Descartes |
Examinateur |
Mme Marie MALISSEN |
Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) |
Examinateur |
Mme Carole GUILLONNEAU |
Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (CRTI) |
Examinateur |
M. Jacques NUNèS |
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) |
Résumé de la thèse
Les lymphocytes T régulateurs (Treg), se caractérisant par lexpression du facteur de transcription Foxp3, inhibent en périphérie les cellules T autoréactives, prévenant ainsi lapparition de pathologies auto-immunes et inflammatoires. Des essais cliniques prometteurs basés sur linjection de Treg restent actuellement limités par la quantité de cellules requise. Ainsi, lidentification de molécules aptes à promouvoir lactivité suppressive des Treg permettrait den diminuer le nombre nécessaire et faciliter leur utilisation en thérapie. Des résultats préliminaires de mon équipe indiquent que les Treg expriment la lymphotoxine α (LTα), cytokine membre de la superfamille TNF (Tumor Necrosis Factor), sous forme dun hétérotrimère membranaire LTα1β2, suggérant un rôle crucial de cette molécule dans la biologie du Treg. Ces derniers se développent dans le thymus lors dinteractions de fortes affinités entre leur TCR et les complexes CMHII-autoantigènes (CHMIIp) présentés, entre autres, par les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTEC) qui expriment des milliers dautoantigènes sous contrôle du facteur de transcription Aire (Autoimmune Regulator). De manière intéressante, les souris Aire-/- présentent un nombre réduit de Treg dans leur thymus, suggérant un rôle essentiel de Aire dans la biologie des Treg. Les deux objectifs de mon doctorat ont été de caractériser limpact de la cytokine LTα et du facteur de transcription Aire sur la signature suppressive des Treg.
Au cours de mon premier projet, jai déterminé que les Treg de souris déficientes pour le gène Lta (i.e. Treg Lta-/-) présentent une activité fortement suppressive. Par conséquent, le transfert adoptif de Treg Lta-/- protège et atténue efficacement le développement de diverses pathologies auto-immunes et inflammatoires. De manière intéressante, linteraction du ligand LTα1β2 avec son récepteur spécifique LTβR (Lymphotoxin β Receptor) exprimé par les cellules dendritiques régule négativement la signature suppressive des Treg chez la souris et lhumain. Ainsi, la LTα constitue une nouvelle cible thérapeutique permettant daugmenter lactivité suppressive des Treg.
Mon second projet indique quAire ne contrôle pas lorganisation en 3D de la médulla thymique mais régule la prolifération et les propriétés suppressives des Treg CCR6+ recirculants au cours de la vie. En conséquence, les Treg CCR6+ recirculants dans le thymus de souris Aire-/- présentent une signature suppressive altérée et sont incapables datténuer le développement dune auto-immunité multi-organes. En somme, le facteur Aire maintient dans le thymus le phénotype suppresseur des Treg CCR6+ recirculants.
Les résultats obtenus au cours de mon doctorat mettent en évidence les rôles fondamentaux de la cytokine LTα et du facteur Aire dans le contrôle de la signature suppressive des Treg. Ainsi, ces travaux visent à établir de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces basées sur lutilisation de Treg afin de soigner, à terme, les pathologies auto-immunes et inflammatoires.
Thesis resume
Regulatory T lymphocytes (Treg), characterized by the expression of the transcription factor Foxp3, inhibit in the periphery autoreactive T cells, thus preventing the emergence of autoimmune and inflammatory diseases. Promising clinical trials based on Treg injection currently remain limited by the required quantity of cells. Therefore, the identification of molecules that promote Treg suppressive activity is expected to diminish the number needed and facilitate their use in therapy. Preliminary results from my research team indicate that Treg highly express the cytokine lymphotoxin α (LTα), a TNF (Tumor Necrosis Factor) superfamily member, as a membrane-bound heterotrimer LTα1β2, suggesting a crucial role of this cytokine in Treg biology. Treg develop in the thymus upon high affinity interactions between their TCR and MHCII-self antigen complexes (MHCIIp) presented, among others, by medullary thymic epithelial cells (mTEC) which express thousands of self-antigens controlled by the transcription factor Aire (Autoimmune Regulator). Interestingly, Aire-/- mice show a reduced Treg number in their thymus, suggesting an essential role for Aire in Treg biology. The two objectives of my PhD were to characterize the impact of the LTα cytokine and the transcription factor Aire on Treg suppressive signature.
In my first project, I demonstrated that Treg from Lta-deficient mice (i.e. Lta-/- Treg) exhibit a highly suppressive activity. Thus, the adoptive transfer of Lta-/- Treg protects and attenuates efficiently the development of various autoimmune and inflammatory pathologies. Interestingly, interaction of LTα1β2 with its specific receptor LTβR (Lymphotoxin β Receptor) expressed by dendritic cells negatively regulates the suppressive signature of Treg in mouse and human. Therefore, LTα represents a new therapeutic target to increase Treg suppressive activity.
My second project indicate that although Aire does not control the 3D organization of the thymic medulla, this transcription factor regulates the proliferation and suppressive properties of CCR6+ recirculating Treg throughout life. Therefore, CCR6+ recirculating Treg in the thymus of Aire-/- mice show a diminished suppressive signature and are unable to attenuate the emergence of a multi-organ autoimmunity. Thus, the factor Aire maintains in the thymus the suppressive phenotype of CCR6+ recirculating Treg.
Results obtained during my PhD highlight the fundamental roles of the cytokine LTα and the factor Aire in controlling Treg suppressive signature. Thus, these discoveries tend to establish new therapeutic strategies based on the use of Treg in order to cure autoimmune and inflammatory pathologies.