Soutenance de thèse de Chaima CHERIF

La suppression d'hormones mâles androgènes (castration) demeure la seule thérapie efficace des cancers de la prostate. Toutefois, la réponse à ce traitement hormonal n'est que transitoire et la majorité des patients progressent vers un stade de résistance aux traitements. Une des stratégies visant à améliorer la thérapie actuelle des cancers de la prostate résistants à la castration (CRPC) avancés, implique le ciblage des gènes de survie surexprimés afin de restaurer la sensibilité aux traitements. L’équipe d’accueil dirigée par le Dr. P. Rocchi a identifié la protéine Hsp27 comme étant surexprimée dans les CRPC. L’équipe a développé un inhibiteur qui cible l'ARNm de cette protéine, un oligonucléotide antisens (ASO) de deuxième génération (OGX-427, Apatorsen). Ce dernier est actuellement en essai clinique phase II au Canada et aux États-Unis. Pendant ma thèse, j’ai démontré que la Ménine interagit avec Hsp27 et que sa surexpression est corrélée à l’état d’avancement de la maladie et au risque de récidive. J’ai développé et breveté un oligonucléotide antisens inhibiteur de l’expression protéique de la Ménine. J’ai démontré que cet inhibiteur provoque une diminution significative de la prolifération, une augmentation de l’apoptose et une chimiothérapie améliorée dans les modèles CRPC in vitro et in vivo chez la souris. En utilisant la technique d’immuno-precipitation de la chromatine « Chip-seq », j’ai démontré comment le gène suppresseur de tumeur (NEM1) peut se transformer en oncogène en CRPC. Ce travail a permis d’identifier les voies de signalisation essentielles de la progression des CRPC régulées par Ménine tels que la prolifération, la migration, l’angiogenèse et la résistance aux traitements. L’ensemble de mes travaux ont montré que l’inhibition de Ménine par l’ASO est une approche thérapeutique pertinente pour restaurer la sensibilité aux traitements des CRPC.

Androgenic male hormones suppression (castration) remains the only effective therapy for prostate cancer. However, the response to this hormonal treatment is only transient and the majority of patients progress to a stage of resistance. One of the strategies to improve current therapy for advanced castration-resistant prostate cancer (CRPC) involves targeting overexpressed survival genes to restore sensitivity to treatment. Rocchi, P. et al. identified the Hsp27 protein as overexpressed in the CRPC and developed an inhibitor targeting the mRNA of this protein, OGX-427 (Apatorsen), a second-generation antisense oligonucleotide (ASO). OGX-427 is currently in Phase II clinical trial in Canada and United States. During my PhD, I have demonstrated that Menin interacts with Hsp27 and that its overexpression is correlated with the progress of the disease and the risk of recurrence. I developed and patented an antisens oligonucleotide inhibitor of Menin protein expression. I have demonstrated that this ASO inhibitor causes a significant decrease in proliferation, increased apoptosis and improved chemotherapy in CRPC in vitro and in vivo models in mice. Using the Chip-seq chromatin immuno-precipitation technique, I have shown how the tumor suppressor gene (MEN1) can transform into oncogene in CRPC. This work also identified key signaling pathways for CRPC progression regulated by Menin such as proliferation, migration, angiogenesis and resistance to treatment. All of my work shows how Menin inhibition using ASO is a relevant therapeutic approach to restore sensitivity to CRPC treatments.