Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Génétique
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
déficience maternelle,cardiaque,épigénétique,tissu adipeux,génétique,
Keywords
maternal deficiency,adipose tissue,epigenetic,genetic,cardiac,
Titre de thèse
Impacts d'une carence maternelle en vitamine D sur le développement cardiaque et le métabolisme de la descendance
Impacts of maternal vitamin D deficiency on the cardiac development and the metabolism of the offspring
Date
Mardi 17 Décembre 2019
Adresse
Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine de la Timone
27 Bd Jean Moulin
13385 Marseille salle de thèse 2
Jury
Directeur de these |
M. Jean-François LANDRIER |
Centre de Recherche en Cardiovasculaire et Nutrition |
CoDirecteur de these |
M. Michel PUCEAT |
Centre de Génétique Médicale de Marseille |
Rapporteur |
Mme Agnès VINET-JULLIAN |
EA4278 Laboratoire de Pharm-Ecologie Cardiovasculaire |
Rapporteur |
Sophie NADAUD |
UMRS 1166 Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques |
Examinateur |
Mme Nathalie VIGUERIE |
Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC) UMR1048 |
Examinateur |
Stéphane HATEM |
UMRS 1166 Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques |
Examinateur |
Mme Lucile MIQUEROL |
IBDM Institut de Biologie du Développement de Marseille |
Résumé de la thèse
La vitamine D est une hormone liposoluble, qui intervient dans de nombreux processus physiologiques et dont laction pléïotropique sexerce dans divers tissus. Ainsi, le lien entre la vitamine D et le tissu adipeux, son principal site de stockage, a fortement été documenté. De même, il ressort que linsuffisance en vitamine D est associée à des altérations du métabolisme et de lobésité. De plus, la vitamine D participe à la formation du cur, ainsi des cas de déficience en vitamine D ont été associés à des altérations de la morphologie du cur et de son fonctionnement. Lenvironnement in utero est un facteur crucial pour assurer le développement normal du ftus, mais il participe également à la susceptibilité à développer des maladies métaboliques et cardiaques tout au long de la vie. Or, la déficience en vitamine D est devenu un problème de santé publique mondiale, notamment pour les femmes enceintes, allaitant et en âge de procréer. Ces femmes exposent ainsi leur enfant à naître à des taux inadéquats en vitamine D. Dans ce contexte, cette thèse a pour objectif de mettre en lumière les interactions existantes entre la déficience maternelle en vitamine D et la programmation du devenir métabolique et cardiaque de la descendance.
Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à limpact dune carence maternelle en vitamine D sur le métabolisme énergétique de la descendance. Dès lâge de 5 semaines, on a observé que lhoméostasie énergétique et le poids de la descendance issue de mères carencées étaient altérés de manière sexe-dépendant. A lâge adulte, une alimentation obésogène combinée à la carence maternelle en vitamine D, altérait le métabolisme général de la descendance mâle (avec une augmentation de la glycémie, de linsulinémie, de linsulino-résistance) et promouvait le phénotype obèse (augmentation de la masse grasse). De telles différences nétaient pas observées chez la descendance femelle. Cela pourrait sexpliquer par des modulations différentielles des taux circulants destradiol chez les femelles. De manière générale, ces modifications métaboliques saccompagnaient de modifications du transcriptome de la descendance au niveau du tissu adipeux. La carence maternelle en vitamine D module donc le devenir métabolique de la descendance, dans des proportions qui sont amplifiées, lorsque celle-ci est exposée à une alimentation obésogène au cours de sa vie.
Ensuite, nous avons étudié limpact de la carence maternelle en vitamine D sur la cardiogenèse de la descendance, via des mécanismes impliquant le récepteur à la vitamine D (VDR) et observé les effets à long terme. Chez les embryons (à 16,5 jours de développement), la carence maternelle induisait une hypertrophie ventriculaire gauche et modulait le transcriptome cardiaque des embryons, notamment en modulant lexpression de facteurs de transcriptions tels que Tbx5, Gata4, Myl2 et aussi le Vdr. De telles modifications semblait être liées, à un enrichissement différentiel en VDR des régions régulatrices de gènes et en particulier au niveau de la boucle chromatinienne incluant Tbx3 et Tbx5 chez des ventricules gauches dembryons issus de mères carencées. La morphologie et le fonctionnement du cur, étaient également altérés chez la descendance adulte, à lâge de 2 mois avec un épaississement ventriculaire gauche et une augmentation de la fraction déjection, puis à lâge de 6 mois, avec une décompensation du ventricule gauche. La carence maternelle en vitamine D altère donc le développement cardiaque du ftus en développement et induit des altérations cardiaques jusquà lâge adulte.
Thesis resume
Vitamin D is a fat-soluble hormone, which is involved in many physiological processes and its pleiotropic action takes place in various tissues. Thus, the association between vitamin D and adipose tissue, its main storage site, is well documented. Also, vitamin D insufficiency is associated with impaired metabolism and obesity. Moreover, vitamin D participates to the cardiogenesis and vitamin D deficiency is associated with cardiac defects. In utero environment is crucial to ensure normal development of the foetus and to prevent any metabolic and cardiac diseases throughout the whole life. However, vitamin D deficiency has become a global public health issue, notably for childbearing age, breastfeeding and pregnant women. These women expose their unborn child to inadequate levels of vitamin D. In this context, the objective of this thesis is to highlight the interactions existing between maternal vitamin D deficiency and the potential programming of cardio-metabolic fate of the offspring.
First, we investigated the impact of maternal vitamin D deficiency on the energy metabolism of the offspring. At. 5 weeks of age, the energetic homeostasis and the weight of the offspring from deficient mother were sex-dependently altered. In adulthood, an obesogenic diet combined with maternal vitamin D deficiency, modified the metabolism of the male offspring (with increased glycemia, insulinemia, insulin resistance) and promoted the obesogenic phenotype (increased fat pad). This could be explained by differential modulations of circulating levels of estradiol in females. These metabolic changes were associated with transcriptome modifications in adipose tissue. The maternal vitamin D deficiency modulates metabolic fate of the offspring, in exacerbated proportions, when the offspring was exposed to obesogenic diet during adulthood.
Then, we studied the impact of maternal vitamin D deficiency on cardiogenesis of the offspring by mechanisms involving the vitamin D receptor (VDR) and observed long-term effects. In embryos (at 16,5 days of development) maternal vitamin D deficiency induced left ventricular hypertrophy and modulated the cardiac transcriptome of embryos, notably by modulating the expression of transcription factors such as Tbx5, Gata4, Myl2 and also the Vdr. Such modifications seemed to be related to a differential enrichment in VDR of regulatory regions of these genes and more specifically in the chromatin loop including Tbx3 and Tbx5 of embryos from deficient mothers. Also, the morphology and cardiac function were altered in the adult offspring, at 2 months of age, with left ventricular hypertrophy and increased fractional shortening. The 6-months-old offspring presented a decompensation and in turn failing left ventricle. Thus, maternal vitamin D deficiency impairs the cardiac development of the foetus and programs cardiac outcomes in adulthood.