Soutenance de thèse de RAPHAEL MATTIUZ

Des études antérieures ont suggéré que les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) contribuent au contrôle des tumeurs par le système immunitaire, soit au cours de l'immunosurveillance naturelle du cancer, soit au cours des immunothérapies. Toutefois, ces études étaient basées sur des modèles dont les déficiences ne se limitaient pas uniquement aux cDC1. Nous avons généré et validé des modèles de souris uniques et spécifiques pour étudier les cDC1, incluant les souris Xcr1-DTA, Karma et Xcr1-hDTR pour éliminer les cDC1 de manière constitutive ou conditionnelle, et les souris Xcr1Cre et KarmaCre pour inactiver de manière sélective des gènes candidats dans ces cellules (Mattiuz et al., Frontiers in Immunology 2018). Nous nous sommes appuyés sur ces différents modèles pour comprendre le rôle des cDC1 dans l'immunité naturelle contre le cancer. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle d'adénocarcinome du sein (NOP23), qui est spontanément rejeté après implantation orthotopique chez des souris femelles syngéniques C57BL/6. Nous avons montré que les cDC1, les interférons, les lymphocytes T CD4+ conventionnels et CD8+, ainsi que plus tard les lymphocytes NK/NKT, sont cruciaux pour I'immunosurveillance du cancer du sein. Cependant, de façon surprenante, ni la réponse intrinsèque des cDC1 aux interférons de type I ni les molécules CXCL9, IL-12, IL-15 et XCR1 n'étaient nécessaires au rejet des tumeurs. Nous avons établi que les cDC1 interagissent dans le stroma tumoral de manière simultanée avec les lymphocytes T CD8+ et CD4+ spécifiques de la tumeur. Ainsi, les cDC1 et les interférons façonnent la composition immunitaire tumorale et favorisent notamment l’acquisition des phénotypes effecteurs des lymphocytes T CD4+ et CD8+, leurs différentiation terminale et leurs fonctions. Conformément à nos résultats expérimentaux chez la souris, une forte expression intratumorale des gènes des cDC1, des CTLs, des T auxiliaires et de réponses aux interférons est associée à un bon pronostique chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Revisiter les fonctions des cDC1 dans le contexte de l'immunité naturelle et spontanée au cancer aidera sans aucun doute à définir de nouvelles façons de mobiliser les fonctions des cDC1 pour améliorer les immunothérapies actuellement données aux patients.

Previous studies have suggested that type 1 conventional dendritic cells (cDC1) contribute to the immune control of tumors, either during cancer immunosurveillance or upon immunotherapy. However, these studies were based on animal models whose deficiencies were not confined solely to cDC1. We have generated and validated unique and specific mouse models to study the cDC1, including the Xcr1-DTA, Karma and Xcr1-hDTR mice to eliminate cDC1 constitutively or conditionally, and the Xcr1Cre and KarmaCre mice to selectively inactivate candidate genes in these cells (Mattiuz et al., Frontiers in Immunology 2018). We took advantage of these different models to better understand the role of cDC1 in natural immunity to cancer. To do this, we used a model of breast adenocarcinoma (NOP23), which is spontaneously rejected after orthotopic implantation in syngeneic C57BL/6 female mice. We have shown that cDC1, interferons, conventional CD4+ and CD8+ T cells and later NK/NKT cells are instrumental in breast cancer immunosurveillance. However, surprisingly, neither cDC1 cell-intrinsic response to type I interferons nor CXCL9, IL-12, IL-15 and XCR1 were necessary for tumor rejection. We have established that cDC1 interact with tumor-specific CD8+ T cells and CD4+ T cells together in the tumor stroma. Accordingly, cDC1 and interferons shape the tumor immune landscape and notably promote CD4+ and CD8+ T cell effector phenotypes, terminal differentiation and functions. In accordance with our experimental results in mice, high expression in the tumor microenvironment of genes specific to cDC1, cytotoxic T lymphocytes (CTL), helper T cells or interferon responses (ISGs) are associated with a better prognosis in human breast cancer patients. Revisiting cDC1 functions in the context of natural and spontaneous immunity to cancer will undoubtedly help defining new ways to mobilize cDC1 functions to improve already existing immunotherapies for the benefits of patients.