Soutenance de thèse de Claire PLEAU

Le gyrus denté (GD), voie d’entrée dans la formation hippocampique, joue un rôle crucial dans l’apprentissage, la mémoire et la navigation spatiale. Le stockage de la mémoire et son rappel implique une population clairsemée de cellules du GD. Seule une faible fraction des cellules granulaires matures (CGMs) est active lors d’un comportement, alors que la majorité reste silencieuse. A ce jour, les propriétés de ce sous-ensemble de neurones actifs restent peu connues. Pour déterminer les propriétés des cellules recrutées dans différents environnements, nous avons examiné ex vivo les caractéristiques des CGMs activées ou non, provenant de souris maintenues dans leur cage ou de souris entraînées dans un environnement en réalité virtuelle (RV). En utilisant des souris transgéniques fosGFP, nous avons observé que les CGs recrutées chez les souris maintenues dans leur cage, sont des CGs matures (CGMs) présentant une faible excitabilité intrinsèque par rapport aux cellules non recrutées. Il est intéressant de noter que les CGMs activées, issues de souris entrainées dans un environnement virtuel, présentent un état intermédiaire d’excitabilité quand on les compare à des CGMs activées chez des souris maintenues dans leurs cages et les CGMs non activées. Par conséquent, nous montrons que les CGMs activées affichent des états d’excitabilité différents en fonction du contexte de leur activation. Chez les souris maintenues dans leur cage, l’hypoexcitabilité des CGMs est en partie due à la présence d’un important courant GABAergique de fuite qui réduit la résistance d’entrée. En revanche, ce courant de fuite est moindre pour les CGMs activées chez les souris entrainées avec la réalité virtuelle. D'autres paramètres peuvent contribuer à la modulation de l'excitabilité des CGs du GD. Le courant cationique Ih activé par hyperpolarisation peut exercer un effet « courant de fuite » sur les neurones et ainsi contribuer à la réduction de l'excitabilité. Cependant, nos données indiquent que le changement d'activité du canal Ih n'est vraisemblablement pas impliqué dans cette hypoexcitabilité. En outre, l’excitabilité intrinsèque est étroitement régulée par la position et la longueur du segment initial de l’axone (SIA) qui est le site d’initiation du potentiel d’action (PA). En effet, nos données révèlent qu’une fraction importante des CGMs activées présente un changement dans la dynamique du PA associé à un raccourcissement de longueur du SIA et ceci indépendamment de l’environnement. Enfin, la géométrie de l’arbre dendritique peut également participer à la modulation de l’excitabilité et des propriétés intrinsèques des neurones. Notamment, la résistance d'entrée des CGs du GD peut être étroitement corrélée à la longueur dendritique. Dans cette optique, nos données ont montré que la réduction de l’excitabilité des CGMs activées pouvait être associée à un arbre dendritique plus étendu. En conclusion, nos résultats mettent en évidence une caractéristique remarquable des CGMs recrutées chez les souris maintenues dans leur cage : nous avons constaté que ces neurones présentent des propriétés intrinsèques spécifiques conduisant à une réduction générale de l'excitabilité. Nous proposons que les cellules granulaires matures du gyrus denté présentent des propriétés intrinsèques différentes selon le contexte comportemental de leur activation.

The dentate gyrus (DG), an input region of the hippocampal formation, plays a crucial role in learning, memory and spatial navigation. Memory storage and recall involve a sparse population of cells within the DG region. Only a small fraction of mature dentate granule cells (mDGCs) is active during behavior, while the large majority remains silent. To date, the properties of this active subset of neurons remain poorly investigated. To determine the properties of cells recruited in different environments, we examined ex vivo the properties of activated DGCs compared to the non-activated cells from mice maintained in their home cage and trained in a virtual reality (VR) environment. Using fosGFP transgenic mice, we observed that recruited DGCs, from mice maintained in their home cage, are mature neurons displaying a striking low intrinsic excitability compared to non-recruited cells. Remarkably, activated mDGCs, from mice trained in a virtual environment displayed an “intermediate” state of excitability between DGCs activated in home cage and non-activated DGCs. Therefore, we show that recruited mDGCs display different intrinsic properties and excitable states depending on environment of their activation. In home cage mice, this hypoexcitability is partly due to a GABAA-receptor-mediated shunting inhibition that reduces the input resistance. By contrast, this shunting effect was not observed in activated DGCs of mice trained with virtual reality. Moreover, other parameters can contribute to the modulation of DGCs excitability. The hyperpolarization-activated cation current Ih could exert a shunting effect on excitable cells and contribute to the reduction of excitability. Our data indicate that Ih channel activity change is presumably not involved in this hypoexcitability. Furthermore, intrinsic excitability is tightly regulated by the distance from cell body and length of the axon initial segment (AIS) site of spike initiation. Indeed, our data reveal that a significant fraction of active DGCs display a change in the dynamics of their action potential (AP) waveform associated with a shorter AIS length, which is independent from the environment of their activation. At last, the geometry of the dendritic arbor can also participate to the modulation of neuronal intrinsic properties and excitability. Notably, DGCs input resistance can be closely correlated with dendritic length. Along this line, our data shown that lower excitability of activated mDGCs can be associated with an extended dendritic arbor. In conclusion, our findings highlight a remarkable feature of mDGCs recruited in home environment: we found that these neurons show specific intrinsic properties leading to an overall dampening of excitability. We propose that mature dentate granule cells show different intrinsic properties depending on the behavioral context of their activation.