Soutenance de thèse de Martin CASTAGNE

Les avancées scientifiques dans la compréhension du cancer ont permis de profondes avancées cliniques. Cependant, face au cancer du sein dont les rechutes demeurent un enjeu thérapeutique majeur, les progrès technologiques permettent désormais d’adresser un champ nosologique encore peu documenté, celui de l’hétérogénéité intratumorale (ITH). La diversité cellulaire tumorale peut, en effet, être un vecteur de résistance thérapeutique important, alimentant les rechutes. Cette hétérogénéité peut être d’origine génétique ou non-génétique, mais l’interaction entre ces deux composantes est encore mal comprise. Utilisant des banques de données de séquençage en cellules uniques de tumeurs du sein, nous avons mis en évidence le lien entre les variations génétiques au sein d’une tumeur et l’identité transcriptomique. En effet, amplifications ou délétions de bras chromosomiques participent largement à l’ITH. La présence d’une altération du nombre de copies des gènes contraint la cellule à adopter un certain transcriptome. Nous avons également caractérisé des modules de facteurs de transcription récurrents associés à ces variations génétiques subclonales. De plus, dans un modèle de lignée cellulaire de cancer du sein, nous avons mis en évidence les conséquences fonctionnelles de l’architecture subclonale des tumeurs de sein, et notamment la résistance aux thérapies anticancéreuses. Enfin, nous avons pu montrer que le contrôle génomique du phénotype pouvait être “détourné” grâce à de profondes modifications de la régulation épigénétique. Mon travail permet d’apporter la preuve pour la première fois dans le cancer du sein du lien entre sous-clone génomique et profil transcriptomique. Enfin, il explore une nouvelle voie thérapeutique qui exploite la réduction de l’ITH, et en interroge les limites et les conséquences.

Scientific advances in our understanding of cancer have led to profound clinical advances. However, in the case of breast cancer, where relapse remains a major therapeutic challenge, technological advances now make it possible to address a still poorly documented field of nosology: intratumoral heterogeneity (ITH). Tumor cell diversity can be a major vector of therapeutic resistance, fuelling relapse. This heterogeneity may be genetic or non-genetic in origin, but the interaction between these two components is still poorly understood. Using single-cell sequencing databases from breast tumors, we have highlighted the link between genetic variation within a tumor and transcriptomic identity. Chromosomal arm amplifications or deletions play a major role in ITH. The presence of a gene copy number alteration forces the cell to adopt a certain transcriptome. We have also characterized recurrent transcription factor modules associated with these subclonal genetic variations. Furthermore, in a breast cancer cell line model, we have highlighted the functional consequences of the subclonal architecture of breast tumors, including resistance to anti-cancer therapies. Finally, we were able to show that genomic control of phenotype could be “hijacked” by profound changes in epigenetic regulation. My work provides the first evidence in breast cancer of the link between genomic subclone and transcriptomic profile. Finally, it explores a new therapeutic avenue that exploits ITH reduction, and questions its limits and consequences.