Soutenance de thèse de Francesco LEONETTI

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un type de cancer du sang caractérisé par une prolifération clonale incontrôlée de cellules précurseurs myéloïdes indifférenciées dans la moelle osseuse. Pour les patients médicalement aptes, la chimiothérapie intensive demeure le traitement standard. Cependant, cette option est associée à une résistance médicamenteuse et à un échec à haut risque (c'est-à-dire, 25 % de non-réponse et 50 % de rechute). Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que l'expression élevée de l'aldéhyde déshydrogénase 1 (ALDH1) est liée à une résistance médicamenteuse accrue dans la LMA et à la dérégulation de propriétés biologiques clés des cellules leucémiques telles que la capacité de régénération, la prolifération et la propagation vers d'autres tissus. ALDH1 participe principalement à ces activités par le processus de détoxification des aldéhydes et par la production médiée par ALDH1 de l'acide rétinoïque, un métabolite capable de moduler l'expression de centaines de gènes. Ce projet vise à identifier les éléments régulateurs sensibles aux médicaments participant aux mécanismes de résistance médicamenteuse médiés par ALDH dans la LMA, en mettant particulièrement l'accent sur l'agent antinéoplasique daunorubicine, un poison de la topoisomérase II. Nous prévoyons d'associer des enhanceurs à des gènes cibles directement responsables de la résistance à la daunorubicine dans la LMA et de fournir une voie basée sur des cibles pour des combinaisons rationnelles et/ou une stratégie de découverte de médicaments afin d'améliorer les réponses thérapeutiques spécifiques au patient.

Acute myeloid leukemia (AML) is a type of blood cancer characterized by an uncontrolled clonal proliferation of undifferentiated myeloid precursor cells in the bone marrow. For medically fitted patients, intensive chemotherapy remains the standard-of-care treatment. Yet, this option is associated with drug resistance and high-risk failure (i.e., 25% non-response and 50% relapse). Mounting evidence indicates that the elevated expression of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) is related to increased drug resistance in AML and the deregulation of key biological properties of leukemic cells such as stemness, proliferation and spread to other tissues. ALDH1 participates in such activities mainly through the process of detoxification of aldehydes and ALDH1-mediated production of retinoic acid, a metabolite that can modulate the expression of hundreds of genes. This project aims to identify drug-responsive regulatory elements participating in ALDH-mediated drug resistance mechanisms in AML, with particular emphasis on the antineoplastic agent Daunorubicin - a topoisomerase II poison. We expect to associate enhancers with target genes that are directly responsible for drug resistance to daunorubicin in AML and provide a target-based route for rational combinations and/or drug discovery strategy to improve patient-specific therapeutic responses.