Soutenance de thèse de Thomas ROBERT

Les néphropathies indéterminées représentent une part importante des patients atteints de maladie rénale chronique à l'âge adulte. Les registres nationaux de maladie rénale chronique terminale en Europe et aux États-Unis montrent une prévalence générale de 20 à 25 % pour les néphropathies d'origine indéterminée. Cependant, avec l'avènement des technologies de séquençage à haut débit, l'accès à la génomique a considérablement augmenté, en particulier dans le cadre des maladies rénales d'origine indéterminée. Ainsi, le concept de néphrogénomique est apparu et j'ai pu le mettre en pratique au Centre de Néphrologie et de Transplantation Rénale de l'Hôpital de la Conception. L'objectif de cette thèse est de décrire le concept de néphrogénomique, son application en soins courants et son implication dans la prise en charge des patients atteints de maladies rénales d'origine indéterminée, à partir d'une cohorte de patients de l'Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM) ayant bénéficié d'un séquençage de l'exome entier. Ce travail examine l'utilisation du séquençage haut débit par exome, son impact sur la stratégie diagnostique, son utilité pour réduire l'errance diagnostique, guider la thérapeutique et le dépistage des apparentés. Dans ce travail, nous avons démontré que l'exome a permis d'établir un diagnostic génétique chez plus d'un tiers des personnes souffrant d'une néphropathie dont l'origine était indéterminée, ce qui a permis de clarifier ou de reclasser la maladie rénale. Nous suggérons que notre approche « guidée par le génotype », qui remplace l'approche « guidée par le phénotype » dans le cadre des maladies rénales d’origine indéterminée, soit intégrée dans l’algorithme de diagnostic de maladies rénales afin de promouvoir une médecine de diagnostic de précision, comme le préconise le plan national sur les maladies rares 3 2018-2022. Nous montrons que les collagénopathies liées aux gènes COL4A3 et COL4A4 représentent près de la moitié des maladies rénales d'origine indéterminée et sont ainsi largement sous-estimées dans la population atteinte de maladie rénale chronique. L'histoire familiale de maladie rénale est un critère prédictif majeur de maladie rénale héréditaire dans notre expérience. Nous constatons près de 10 % de phénocopies, ce qui justifie la stratégie de séquençage par exome. De même, le séquençage par exome en première intention est associé à un rendement diagnostique élevé en cas de suspicion de maladie rénale génétique (50 %), ce qui permet d'éviter une biopsie rénale invasive. De plus, nous avons montré l'impact du diagnostic d'une maladie rénale héréditaire sur le dépistage des apparentés, l'aide à la décision thérapeutique, le conseil génétique en vue d'une future grossesse et le dépistage des atteintes extrarénales. Nous avons développé un modèle de co-interprétation entre le néphrologue et le généticien biologiste s’intégrant dans le concept de néphrogénomique. Nous avons également montré l'intérêt de la réanalyse régulière des données de génomique non concluantes, en fonction des nouvelles découvertes de gènes liés à un phénotype rénal. Tous ces éléments démontrent que l'application de la néphrogénomique en soins courant est extrêmement importante et ouvrent des perspectives prometteuses pour la recherche en matière de pathologies rénales héréditaires et d'avancées thérapeutiques grâce aux nouvelles technologies.

Unknown nephropathies represent a significant portion of adult patients with chronic kidney disease. National registries of end-stage chronic kidney disease in Europe and the United States show a general prevalence of 20-25% for nephropathies of unknown origin. However, with the advent of high-throughput sequencing technologies, access to genomics has greatly increased, especially in the context of unknown origin kidney diseases. Thus, the concept of nephrogenomics has emerged and I was able to put it into practice at the Nephrology and Renal Transplantation Center of the Conception Hospital. The aim of this thesis is to describe the concept of nephrogenomics, its application in routine care and its implication in the management of patients with unknown origin kidney diseases, from a cohort of patients of the Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM) who have benefited from a whole-exome sequencing. This work examines the use of whole-exome sequencing by next generation sequencing method, its impact on diagnostic strategies, its utility in reducing diagnostic wandering, guiding therapy, and screening relatives. In this work, we demonstrated that exome sequencing enabled a genetic diagnosis to be established in more than one third of people suffering from an undetermined origin nephropathy, thus allowing clarification or reclassification of the renal disease. We suggest that our “genotype-guided” approach, which replaces the “phenotype-guided” approach in the context of undetermined origin renal diseases, be integrated into the renal disease diagnosis algorithm in order to promote precision medicine, as recommended in the National Plan for Rare Diseases 3 2018-2022. We show that collagenopathies related to COL4A3 and COL4A4 genes account for nearly half of the unknown origin kidney diseases, thus being largely underestimated in the population of chronic kidney disease. Family history of kidney disease is a major predictive criterion for hereditary kidney disease in our experience. We observe nearly 10% of phenocopies, which justifies the exome sequencing strategy. Similarly, exome sequencing as a primary strategy is associated with a high diagnostic yield in case of suspected genetic kidney disease (50%), thus avoiding an invasive kidney biopsy. Furthermore, we have demonstrated the impact of the diagnosis of a hereditary kidney disease on screening of relatives, aiding in therapeutic decision-making, genetic counseling for future pregnancies, and screening for extra-renal impairments. We have developed a model for co-interpreting between the nephrologist and the biochemical geneticist, which is integrated into the concept of nephrogenomics. We have also shown the benefit of re-analyzing non-conclusive genomic data regularly, based on new discoveries of genes related to a renal phenotype. These elements demonstrate that the application of nephrogenomics in everyday care is extremely important and open up promising perspectives for research on hereditary renal pathologies and therapeutic advances through new technologies.