Soutenance de thèse de Constance MICHEL

La drépanocytose est une hémoglobinopathie génétique résultant d’une mutation simple entraînant la synthèse d’une hémoglobine anormale S (HbS), qui en condition désoxygénée peut polymériser conduisant à la falciformation du globule rouge. Cette maladie est caractérisée par une anémie hémolytique chronique et des crises vaso-occlusives qui altèrent la distribution d’oxygène aux différents tissus/organes. Dans le muscle strié squelettique, un remodelage tissulaire et des altérations du métabolisme énergétique et de la fonction musculaire ont déjà été rapportés chez le patient et la souris drépanocytaire. Trois approches thérapeutiques permettant d’améliorer l’apport d’oxygène aux tissus, son utilisation par ces derniers et la fonction musculaire semblent pertinentes : i) L’hydroxyurée (HU), communément utilisée dans le traitement de la drépanocytose qui par sa capacité à réactiver la production d’hémoglobine fœtale conduit entre autres à diminuer l’anémie et à améliorer la fonction musculaire. ii) Le Voxelotor (GBT), qui en augmentant l’affinité de l’Hb pour l’oxygène permet d’améliorer l’apport en oxygène aux tissus ainsi que les propriétés hématologiques et hémorhéologiques du patient. iii) L’entraînement en endurance (END) connu pour améliorer les mécanismes d’apport en oxygène, son utilisation par les myocytes mais aussi la fonction musculaire de patient. Si l’efficacité des interventions pharmacologiques a été démontrée, les effets spécifiques des traitements sur le métabolisme énergétique et la fonction musculaire restent encore méconnus dans la drépanocytose. De plus, connaissant la différence entre les mécanismes d’action de l’HU et de l’END, un effet synergique pourrait être envisager et permettre d’optimiser l’apport et l’utilisation d’oxygène aux tissus. Ainsi, l’objectif de ce travail est d’étudier les effets individuels et synergiques associé ou non à un END sur le métabolisme énergétique et la fonction musculaire dans un modèle de souris drépanocytaire. Pour cela, des souris drépanocytaires ont été soumises à un protocole standardisé de repos – exercice – récupération pendant lequel le métabolisme énergétique (par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du phosphore 31) et la force étaient mesurés, et ce dans différentes conditions expérimentales incluant un traitement à l’HU ou au GBT associé ou non à un END. Ce travail a permis de mettre en avant les effets bénéfiques de l’HU sur le maintien de la fonction musculaire ainsi que son action synergique avec l’END contre la fatigue musculaire. Nous avons également pu démontrer qu’il n’existait pas d’effets de GBT en prise aigüe, mais qu’il existe un effet chronique conduisant à une diminution de l’accumulation de protons à l’exercice. Nos résultats tendent donc a montré que l’utilisation simple et combinée de différentes stratégies thérapeutiques permet d’améliorer le métabolisme énergique, la fonction musculaire et la résistance à la fatigue dans un modèle murin de la drépanocytose. Des études chez l’Homme devront être planifiées afin de confirmer ces effets bénéfiques.

Sickle cell disease (SCD) is a genetic hemoglobinopathy resulting from a single point mutation that leads to abnormal hemoglobin S (HbS) synthesis which can polymerize in deoxygenated condition leading to the sickling of the red blood cell. The disease is characterized by a chronic hemolytic anemia and vaso-occlusives crises that impair organ oxygen delivery. In skeletal muscle, a tissular remodeling, and a defects of muscle energetics and function have been reported in SCD patients and mice. Multiple therapeutics approaches have been developed in SCD to alleviate these consequences. Three therapeutics intervention to increase oxygen uptake and utilization to tissue and muscle function seems particularly relevant: i) Hydroxyurea (HU), commonly used in SCD in order to produce fetal hemoglobin, mitigating anemia and enhancing skeletal muscle function and patient’s quality of life. ii) Voxelotor (GBT), a new pharmacologic intervention that increases hemoglobin affinity to oxygen reducing sickling and therefore increasing oxygen delivery to tissue and enhancing hematological and hemorheological properties of patients. iii) Endurance training (END), commonly known to improve oxygen uptake and utilization of skeletal muscle (as cardiac output and angiogenesis) as well as skeletal muscle function in patients. Even though efficiency of pharmacological intervention is no longer to prove, their specific effects on skeletal muscle energetic and function are still unknown in SCD. Furthermore, knowing the different underlying mechanisms of HU and END, a synergetic effect of these interventions might be expected and could optimize oxygen use and delivery. In that respect, the aim of the present work is to study the individual and synergetic effect, with or without END, of these products on skeletal muscle energetics and function in a murine model of SCD. To meet its purpose, SCD mice were submitted to a standardized rest – exercise – recovery protocol during which skeletal muscle energetic (thanks to 31 phosphorus magnetic resonance spectroscopy) and function were measured, and so in different experimental conditions including HU or GBT treatment with or without END. This work highlighted the beneficial effect of HU on the preservation of skeletal muscle function and its synergetic action with END against skeletal muscle fatigue. We also demonstrated that a cute dose of GBT was not effective, albeit a chronic GBT treatment led to a reduction of proton accumulation during exercise. Simple and combined therapeutics intervention were able to enhance skeletal muscle energetics, function, and resistance to the exercise-related fatigue in the murine model of SCD. Further clinical studies need to be achieved to confirm these beneficials effects.