Soutenance de thèse de Asmae LGUENSAT

A la suite d’une exposition à un ou plusieurs événements traumatogènes, seule une faible proportion d’individus (les susceptibles) développe le trouble de stress post-traumatique (TSPT), alors que les autres demeurent asymptomatiques ou restent faiblement impactés (les résilients). Chez les susceptibles, on observe un taux important de comorbidité avec le trouble d’abus de substances (TAS), notamment avec l’alcool, le cannabis, l’héroïne ou la cocaïne. Sachant que les traitements courants, pour réduire les symptômes du TSPT en cas de comorbidité, montrent très peu d’efficacité, la compréhension des mécanismes sous-jacents les différences individuelles et les interactions entre le TSPT et le TAS s’impose, afin de pouvoir développer des traitements efficaces dans l’avenir. Ainsi, notre travail, réalisé avec des modèles murins (souris et rat), avait pour objectif, dans un premier temps, d’élucider les différences comportementales et neurobiologiques entre les susceptibles et les résilients et d’explorer les conséquences d’une exposition à un produit addictogène, l’alcool, sur les évolutions de la symptomatologie du TSPT. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les effets d’une consommation chronique de l’alcool ou de la cocaïne sur le TSPT. Enfin, nous avons utilisé le topiramate, connu pour réduire les symptômes psychotraumatiques, pour tester son efficacité en cas de comorbidité. Nos résultats montrent que les phénotypes susceptible et résilient se distinguent par des changements dendritiques opposés au niveau des régions prélimibique (PrL) et infralimbique (IL) du cortex préfrontal médian (CPFm). Ces changements sont associés à des niveaux élevés de deux hormones (l’adrénocorticotrophine ou ACTH et la corticostérone) et des niveaux bas d’un facteur neurotrophique (le BDNF). Les conséquences de la comorbidité sont la persistance des symptômes (tels que l’évitement et les troubles cognitifs) et l’exacerbation des changements dendritiques de la région PrL ; ces conséquences étant résistantes au traitement avec le topiramate. Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’exposition au trauma induit des changements neurobiologiques délétères, pouvant devenir chroniques, et donc résistants au traitement, en cas d’interaction TSPT-TAS. Nous proposons donc de fournir plus d’efforts dans la direction du développement de moyens d’intervention permettant de favoriser le statut de résilience.

Following exposure to one or more traumatic events, only a small proportion of individuals (susceptible individuals) develops post-traumatic stress disorder (PTSD), while the others remain asymptomatic or remain weakly affected (resilient individuals). In susceptible individuals, there is a high rate of co-morbidity with substance use disorder (SUD), especially with alcohol, cannabis, heroin, or cocaine. Knowing that current treatments to reduce PTSD symptoms in co-morbid conditions show very little efficacy, understanding the mechanisms underlying the individual differences and interactions between PTSD and SUD is needed to develop effective treatments in the future. Thus, our work, carried out with murine models (mouse and rat), aimed, initially, to elucidate the behavioral and neurobiological differences between the susceptible and the resilient phenotypes and to explore the consequences of exposure to an addictive product, alcohol, on changes in the symptoms of PTSD. Second, we studied the effects of chronic alcohol or cocaine use on PTSD. Finally, we used topiramate, known to reduce PTSD symptoms, to test its effectiveness in co-morbid conditions. Our results show that the susceptible and resilient phenotypes are distinguished by opposing dendritic changes in the prelimibic (PrL) and infralimbic (IL) regions of the median prefrontal cortex (mPFC). These changes are associated with high levels of two stress hormones (adrenocorticotrophin or ACTH and corticosterone) and low levels of a neurotrophic factor (BDNF). The consequences of comorbidity are the persistence of symptoms (such as avoidance and cognitive impairments) and exacerbation of dendritic changes in the PrL region; these consequences being resistant to treatment with topiramate. Overall, our results show that trauma exposure can induce deleterious biological changes that may become chronic, and therefore resistant to treatment, in case of PTSD-SUD interaction.We therefore propose to provide more efforts in the direction of the development of means of intervention to promote resilience status.