Soutenance de thèse de Juste GOUNGOUNGA

En cancérologie, la survie nette est un indicateur incontournable pour mesurer la mortalité liée au cancer en l'absence des autres causes de décès et permet aux décideurs politiques de juger du contrôle des cancers. Par définition, elle correspond à la survie que l'on observerait dans un monde hypothétique où le cancer étudié est la seule cause possible de décès. Par analogie, on s'intéresse aussi à la mortalité en excès qui correspond à la mortalité due au cancer étudié en l'absence des décès autres causes. L'utilisation de cet indicateur dans le cadre d'études populationnelles a permis de faire des comparaisons internationales de survie entre des populations de zones et de périodes différentes. L'objectif principal de cette thèse est de montrer l'intérêt de cet indicateur dans le cadre de la recherche clinique en prenant en compte quelques défis méthodologiques qui peuvent être rencontrés dans ce contexte. Dans ce travail, nous avons présenté d'abord le concept de survie nette et les méthodes d'estimation lorsque l'information sur la cause de décès est connue ou non disponible. Par la suite nous nous sommes intéressés à quelques problématiques rencontrées dans les essais cliniques à long terme lorsque l'on s'intéresse à l’estimation de la survie nette. Il s'agit premièrement de la mauvaise classification de la cause de décès lorsque l'information sur la cause de décès est disponible. En effet, dans le cadre d'essais à long terme, l'information sur la cause de décès peut être erronée du fait du suivi passif des patients. D'autre part, dans ce contexte on observe un vieillissement des patients qui sont plus confrontés à des causes compétitives de décès, rendant difficile l'identification de la cause de décès. Nous étudions également l'impact de l’utilisation de l'approche classique d'estimation de la survie nette dans les essais cliniques, i.e. la méthode cause-spécifique dans différentes configurations d'erreurs de classifications de la cause de décès. La deuxième problématique de cette thèse porte sur la prise en compte du biais de sélection en termes de mortalité autres causes des patients. En effet, dans la modélisation de la mortalité en excès en recherche clinique, on observe souvent une non-comparabilité des patients de la population générale et des essais cliniques. Nous avons proposé un modèle de mortalité en excès prenant en compte ce type de biais de sélection. Une troisième problématique qui est complémentaire à la deuxième est de prendre en compte l'hétérogénéité des patients dans les différents centres de recrutements en même temps que le biais de sélection. En effet, ce type de biais peut influencer l'estimation de la mortalité en excès, et par conséquent la survie nette. Dans le cadre des études de registres, un modèle de mortalité en excès a été développé pour prendre en compte l'hétérogénéité des patients par cluster. Nous nous sommes inspirés de ce modèle pour adapter la modélisation proposée dans le chapitre 2, afin de prendre en compte simultanément le biais de sélection mais aussi l'hétérogénéité inter-centre dans le cadre de l'estimation de la survie nette en recherche clinique. Ce travail propose ainsi de nouveaux outils pouvant aider les spécialistes de la recherche clinique à évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les essais cliniques en cancérologie, mais aussi dans d'autres domaines d'applications.

In oncology setting, net survival is a key indicator for measuring cancer-related mortality in the absence of other causes of death and allows policymakers to judge cancer control. By definition, it corresponds to the survival that would be observed in a hypothetical world where the cancer studied is the only possible cause of death. By analogy, there is also an interest in excess mortality that corresponds to the mortality due to the cancer of interest in the absence of other causes of deaths. The use of this indicator in the population-based study framework allowed to make international comparisons of survival between populations of different areas and periods. The main objective of this thesis is to show the interest of this indicator in the context of clinical research taking into account some methodological challenges that can be encountered. In this work, we first presented the concept of net survival, its estimation methods when information on the cause of death is known or unavailable. Subsequently, we were interested in some of the problems encountered in long-term clinical trials when the interest is in estimating net survival. This is first of all the misclassification of the cause of death when information about the cause of death is available. In the context of long-term clinical trials, information on the cause of death may be erroneous due to a part of the patient's passive follow-up. In this context, there is an ageing of patients who are more confronted with competitive causes of death, making it difficult to identify the cause of death. We studied the impact of using the classic approach when estimating net survival in clinical trials, i.e. the cause-specific method in different configurations of misclassifications of the cause of death. The second problem of this thesis is to take into account the selection bias in terms of other causes mortality in the modeling of excess mortality, because of the non-comparability between patients from general population and those of clinical trials. We proposed an excess hazard model that corrects this type of selection bias. A third problem that is complementary to the second is to take into account at the same time, heterogeneity of the patients in the different recruitment centers and selection bias. Indeed, this type of bias can influence the estimation of excess mortality, and therefore net survival. In population-based studies, an excess hazard model has been developed to take into account the heterogeneity of patients by cluster. We used this model to adapt the modelling proposed in Chapter 2, in order to take into account simultaneously selection bias in terms of other causes mortality but also, inter-center heterogeneity when estimating net survival in clinical research. This work proposes new tools that can help clinical research specialists to evaluate new therapeutic strategies in cancer clinical trials, but also in other areas of clinical application.