Soutenance de thèse de AZZARELLI Myriam
Titre de thèse
Thalamic Modulation of Hippocampo-Cortical Dynamics. How the Nucleus Reuniens Modulates Hippocampo–Cortical Dialogue to Consolidate Memory During Sleep
Thalamic Modulation of Hippocampo-Cortical Dynamics: How the Nucleus Reuniens Modulates Hippocampo–Cortical Dialogue to Consolidate Memory During Sleep.
Résumé de la thèse
La consolidation mnésique est un processus cognitif essentiel, car la mémoire constitue le fondement de notre identité. La consolidation de la mémoire déclarative s'effectue principalement durant le sommeil et repose sur un dialogue entre l'hippocampe (HPC), qui encode les expériences, et le cortex préfrontal (PFC), responsable du stockage à long terme. Pendant le sommeil, les informations acquises lors de l'éveil sont rejouées, renforçant progressivement les traces mnésiques dans le PFC grâce à un dialogue entre ces deux régions via différentes oscillations telles que les ondes lentes, les fuseaux de sommeil et les ondes rapides hippocampiques (sharp-wave ripples, SPW-Rs). Cependant, l'HPC et le PFC ne possèdent pas de connexions réciproques directes, suggérant l'existence d'un relais intermédiaire. De nombreuses études mettent en avant le noyau réuniens (NR) du thalamus, qui possède des connexions bidirectionnelles avec ces deux structures, comme un candidat clé pour relayer et coordonner l'activité entre l'HPC et le PFC. Son rôle a été surtout étudié sous anesthésie, donc les mécanismes par lesquels le NR orchestre le dialogue HPC-PFC pendant le sommeil naturel, notamment après apprentissage spatial, demeurent encore méconnus.
Pour mieux comprendre son implication dans la consolidation mnésique, ce travail visait à étudier l'activité du réseau HPC-NR-PFC chez des rats endormis en utilisant des électrodes multisites à haute densité combinées à une nouvelle tâche de mémoire spatiale. Cette approche a eu plusieurs étapes : 1) développer un paradigme comportemental conçu pour maximiser l'acquisition de données tout en répondant aux contraintes techniques des enregistrements électrophysiologiques; 2) constituer un jeu de données électrophysiologiques du réseau HPC-NR-PFC ; 3) analyser la dynamique de l'activité du réseau pendant le sommeil avant l'apprentissage ; et 4) examiner l'activité du sommeil après la tâche comportementale. Mon travail s'est principalement concentré sur les trois premières étapes, avec un accent particulier sur la caractérisation de la dynamique du réseau pendant le sommeil avant l'apprentissage.
Des enregistrements simultanés de l'HPC, du NR et du PFC chez des rats pendant le sommeil ont révélé que les neurones du NR présentent une rythmicité infra-lente (ISR) jusqu'alors non décrite, caractérisée par l'alternance de périodes dites ON (forte activité) et OFF (faible activité) d'une durée moyenne d'environ 8 secondes. Cette activité rythmique était spécifique au NR et survenait principalement pendant le sommeil profond, suggérant une dynamique populationnelle dépendante de l'état de vigilance.
Nous avons observé que les neurones de l'HPC et du PFC étaient significativement entraînés par l'ISR du NR, avec des préférences de phase distinctes : les neurones hippocampiques déchargeaient préférentiellement pendant les périodes OFF du NR, tandis que les neurones préfrontaux étaient plus actifs pendant les périodes ON. Cette opposition de phase suggère que l'ISR du NR pourrait organiser temporellement l'activité interrégionale afin de favoriser un flux séquentiel d'informations entre l'HPC et le PFC.
Conformément à cette hypothèse, les SPW-Rs hippocampiques survenaient préférentiellement pendant les phases OFF du NR, tandis que les fuseaux préfrontaux apparaissaient plus fréquemment au début des phases ON. De plus, les événements SPW-R–fuseau couplés étaient significativement modulés par l'ISR, en particulier lors de la transition OFF–ON, indiquant que le NR définit des fenêtres temporelles facilitant la communication hippocampo-préfrontale pendant le sommeil.
Dans l'ensemble, ces résultats mettent en évidence un mécanisme oscillatoire infra-lent inédit au sein du noyau réuniens, coordonnant l'activité du réseau hippocampo-préfrontal pendant le sommeil profond et positionnant le NR comme un nœud clé du système thalamo-cortico-hippocampique impliqué dans la consolidation de la mémoire.
Thesis resume
Memory consolidation represents a particularly important cognitive process, as memory fundamentally defines our identity as individuals. The consolidation of declarative memories occurs predominantly during sleep and involves a dialogue between two brain regions: the hippocampus (HPC), which initially encodes experiences, and the prefrontal cortex (PFC), which supports their long-term storage. Information acquired during behavior is replayed during sleep, leading to the progressive strengthening and integration of memory traces in the prefrontal cortex through a dialogue between the hippocampus and prefrontal cortex orchestrated by different oscillations such as sharp-wave ripples (SPW-Rs), spindles, and slow oscillations. However, because these two structures lack direct reciprocal connections, their dialogue likely depends on an intermediary relay to function effectively. Many studies suggest the involvement of a third partner, the thalamic nucleus reuniens (NR). With its bidirectional connections to both structures, the NR holds a key position to relay information between the HPC and PFC, and potentially mediate their dialogue. While previous work demonstrated its role in coordinating hippocampo-prefrontal activity under anesthesia, the mechanisms by which the NR orchestrates this dialogue during natural sleep, particularly following spatial learning, remain largely unexplored.
To better understand its involvement in memory consolidation, this work aimed to investigate the activity of the HPC-NR-PFC network in sleeping rats using high-density silicon probes recordings combined with a novel spatial memory task. This approach involved several steps: 1) developing a behavioral paradigm designed to maximize data acquisition from individual animals while meeting the technical constraints of multi-site recordings; 2) building a comprehensive electrophysiological dataset from the HPC-NR-PFC network; 3) analyzing the network activity dynamics during sleep prior to learning; and 4) examining sleep activity following the behavioral task. My work focused on the first three steps, with particular emphasis on characterizing the network dynamics during sleep before learning.
Simultaneous high-density recordings from the HPC, NR, and PFC in freely sleeping rats revealed that NR neurons exhibit a previously undescribed infra-slow rhythmicity (ISR) characterized by alternating ON (high firing) and OFF (low firing) periods with an average cycle of approximately 8 seconds. This rhythmic activity was specific to the NR and occurred predominantly during NREM sleep, suggesting a state-dependent population dynamic.
We found that HPC and mPFC neurons were significantly entrained to the NR ISR, with distinct phase preferences: hippocampal units fired preferentially during NR OFF periods, whereas prefrontal units were more active during ON periods. This phase opposition implies that the NR ISR may temporally organize inter-regional activity to promote sequential information flow between the HPC and PFC.
Consistent with this idea, hippocampal SPW-Rs occurred preferentially during NR OFF phases, while prefrontal spindles were more likely during the early ON phase. Moreover, coupled SPW-R–spindle events were significantly modulated by the ISR, particularly at the OFF–ON transition, indicating that the NR provides temporal windows that facilitate hippocampo-prefrontal communication during sleep.
Together, these findings identify a novel infra-slow oscillatory mechanism within the nucleus reuniens that coordinates hippocampo-prefrontal network activity during NREM sleep, positioning the NR as a key hub in the thalamo-cortico-hippocampal system supporting memory consolidation.