Soutenance de thèse de Marjorie SACCONE

L’adénocarcinome ductale pancréatique (ADP) est une tumeur très agressive avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 8%. Ce mauvais pronostic s’explique par un diagnostic tardif, une forte agressivité due à l’apparition précoce de métastases, et une résistance aux thérapies conventionnelles. L’ADP est caractérisé par la présence d’un stroma desmoplastique très dense. Ce dernier est responsable de l’hypo-vascularisation et il est fortement impliqué dans la résistance à la chimiothérapie. Il est principalement constitué de matrice extracellulaire, de cellules immunitaires, endothéliales et de fibroblastes associés au cancer (CAFs). Ces derniers sont les plus abondants dans le stroma, ils sont à l’origine de la desmoplasie et sont fortement impliqués dans la progression et l’invasion tumorale. Il a été montré que la transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT) est une source importante de CAFs. L’EndMT se traduit par le fait que les cellules endothéliales acquièrent la morphologie et les fonctions des cellules mésenchymateuses. Elle a été décrite comme étant un processus embryonnaire essentiel lors de la formation des valves et du septum cardiaque, et a été clairement impliquée dans des pathologies comme les fibroses tissulaires. Mon équipe a montré que l’EndMT était présente dans des tumeurs humaines dont l’ADP, et que l’absence du récepteur Tie1, récepteur impliqué dans la maturation des vaisseaux sanguins, induit l’EndMT. Etant donné l’inflammation chronique et l’hypo-vascularisation caractéristiques de l’ADP, l’objectif de ma thèse a été d’explorer l'hypothèse selon laquelle la cytokine pro-inflammatoire TNF-α, présente abondamment dans les tumeurs du pancréas, induirait l'EndMT et donc la formation de CAFs. Mes résultats montrent que le TNF-α induit la formation des CAFs via l’EndMT, que ce processus passe par l’activation des facteurs de transcription Snail, Slug et Zeb2 et que la surexpression de Tie1 bloque partiellement l’EndMT induite par le TNF-α. In vivo, le TNF-α induit une forte augmentation des CAFs dans un modèle murin d’ADP orthotopique. De plus, l’EndMT induite par le TNF-α est réversible. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de l’EndMT impliqués dans les tumeurs. Ils ont également des implications pour le ciblage thérapeutique des CAFs ou pour des thérapies induisant le processus de transition mésenchymo-endothéliale, dans le but de restaurer l'angiogenèse normale et donc un meilleur accès aux médicaments.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very agressive tumour with 5-year survival rates remaining less than 8%. This poor prognosis is explained by a late diagnosis of the disease, a strong aggressiveness due to very early metastases, and a resistance to treatments. PDAC is characterized by a dense and desmoplastic stroma. The latter is responsible of hypovascularisation and is involved in drug resistance. Stroma is mainly composed of extracellular matrix, immune cells, endothelial cells and fibroblasts-associated cancer (CAFs). The latter are the most abundant cells in stroma, they are responsible of desmoplasia and they are implicated in tumour progression and invasion. It has been shown that endothelial-mesenchymal transition (EndMT) is an important source of CAFs. During EndMT, endothelial cells acquire the morphology and functions of mesenchymal cells. EndMT has been described as an embryonic process critical to valves and heart septum formation and has been involved in pathologies such as fibrosis. My team previously shown that EndMT is present in human tumours whose PDAC, and that deficiency of Tie1 receptor, involved in maturation of blood vessels, induces EndMT. Given the chronic inflammation and the hypovascularization characteristic of PDAC, the aim of my thesis was to investigate whether the proinflammatory cytokine TNF-α, abundantly present in PDAC, induces EndMT and then, CAFs formation. My results show that TNF-α induces CAFs formation through EndMT, that this processes through activation of Snail, Slug and Zeb2 transcription factors and that Tie1 overexpression partially prevents TNF-α-induced EndMT. In vivo, TNF-α induces a strong increase of CAFs in a mouse model of orthotopic PDAC. Furthermore, TNF-α-induced EndMT is reversible. These results unravel some of the EndMT mechanisms involved in tumour. They have also implications for therapeutic targeting of CAFs or for therapies inducing mesenchymo-endothelial process in order to restore normal angiogenesis and, consequently, a better access to drugs.