Soutenance de thèse de Rym LALAOUI

Les carbapénèmes ont été utilisés comme antibiotiques de dernier recours dans le traitement des infections nosocomiales causées par les bactéries à Gram-négatif (BGN) productrices d’enzymes β-lactamases à spectre élargie. Malheureusement, très peu de temps après leurs utilisations, la résistance à cette famille d’antibiotique a été très vite développée par les BGN et s’est mondialement répandu. Le mécanisme de résistance aux carbapénèmes le plus répondue chez les BGN est la production d’enzymes de type carbapénèmase. En raison de leur grande capacité de mobilisation et de transmission intra et inter-espèces, plusieurs régions du monde se retrouvent actuellement endémiques à ces enzymes. A ce jour Klebsiella pneumoniae est l’espèce bactérienne le plus souvent identifiée porteuse de ces gènes de résistance. Face à ce problème, d’anciens antibiotiques tels que la colistine ont été réintroduit en milieu clinique malgré leurs effets toxiques. La réintroduction de la colistine a été suivie d'une augmentation des cas de résistance détectés chez les BGN. Jusqu’en 2016, cette résistance été principalement due à des mutations chromosomiques dans des gènes de régulations, mais depuis lors, cette dernière est aussi codée par des gènes à médiation plasmidique nommés mcr. Ces gènes de résistance ont été aussi bien identifiés dans des souches d’origine animale, qu’humaine ou environnementale. Contrôler des bactéries résistantes aux carbapénèmes et/ou à la colistine chez des patients hospitalisés est très difficile et ça l’est d’autant plus quand il s’agit de patients immunodéprimés. L’identification rapide du profile de résistance des bactéries lors d’infections est primordiale pour la bonne prise en charge des patients et la prescription de l’antibiothérapie adéquate. De nos jours, hormis les méthodes traditionnelles, le séquençage dit de nouvelle génération tel que le séquençage du génome ou métagénomes est la technologie d’actualité utilisée pour l’identification et la caractérisation de la plupart des mécanismes de résistances aux antibiotiques étant donné sa capacité à donner un total accès au répertoire génétique d’une bactérie ou d’un échantillon provenant d’un environnement complexe. Ce projet de thèse a été divisé en trois objectifs : i) identifier des facteurs épidémiologiques et cliniques pouvant être associés à l’apparition d’infections invasives due aux BGN résistants aux carbapénèmes chez les patients atteint d’hémopathie maligne, et révéler les points clés pouvant aider à évaluer le risque d'infection par ces germes résistants et améliorer la survie des patients, ii) décrire le résistome contenue dans les selles de patients leucémique et identifier les mécanismes de résistances aux carbapénèmes et à la colistine des souches isolées de ces patients, iii) étudier les mécanismes de résistance aux carbapénèmes et à la colistine du pathogène Gram-négatif, K. pneumoniae.

Carbapenems have been used as antibiotics of last resort in the treatment of nosocomial infections caused by Gram-negative bacteria (GNB) that produce broad spectrum β-lactamases enzymes. Unfortunately, very soon after their use, resistance to this antibiotic family was very quickly developed by GNB and spread worldwide. Due to their high capacity for intra- and interspecies mobilization and transmission, several regions of the world are currently endemic to these enzymes. To date, Klebsiella pneumoniae is the most frequently identified bacterial species producing these enzymes. In response to this problem, older antibiotics such as colistin have been reintroduced into the clinical setting despite their toxic effects. The reintroduction of colistin was followed by an increase in resistance cases detected in GNB. Until 2016, this resistance was mainly due to chromosomal mutations in regulatory genes, but since then, the latter has also been encoded by plasmid-mediated genes called mcr. These resistance genes have been identified in strains of animal, human and environmental origin. Controlling bacteria resistant to carbapenem and/or colistin in hospitalized patients is very difficult and even more so in immunocompromised patients. The rapid identification of the resistance profile of bacteria during infections is essential for the proper management of patients and the prescription of appropriate antibiotic therapy. Nowadays, apart from traditional methods, Next-generation sequencing such as genome or metagenomics sequencing is the current technology used for the identification and characterization of most antibiotic resistance mechanisms, given its ability to provide access to the full genetic content of a bacterium or sample from a complex environment. This thesis project was divided into three objectives: i) to identify epidemiological and clinical factors that may be associated with the development of invasive infections due to carbapenem-resistant BGN in hematological malignances patients, and to reveal key points that can help to assess the risk of infection with these resistant germs and improve patient survival, ii) describe the resistance contained in the stools of leukemia patients and identify carbapenem and colistin resistance mechanisms in strains isolated from these patients, iii) study the mechanisms of resistance to carbapenem and colistin of the Gram-negative pathogen, K. pneumoniae.