Soutenance de thèse de Adeline RAYNAUD

Aujourd’hui, il est désormais admis que le caractère invasif d’un cancer est déterminé non seulement par le génotype des cellules tumorales, mais aussi par le dialogue cellules tumorales/environnement extracellulaire qui participe à la mise en place d’un environnement immunosuppresseur contribuant à l’évasion tumorale. De nouvelles stratégies d’immunothérapie visant des points de contrôle de l’activation lymphocytaire par le biais d’anticorps dits immunomodulateurs ont récemment révolutionné les approches thérapeutiques pour certains cancers. Ces anticorps ont pour objectif de bloquer des points de contrôles inhibiteurs (PD-1/PD-L1, CTLA-4) ou au contraire de stimuler des points de contrôle activateurs (4-1BB, OX40) afin de réinstaurer une réponse anti-tumorale efficace. Ces stratégies d’immunomodulation qui ciblent principalement les cellules T effectrices ont permis d’obtenir des résultats remarquables et durables dans le traitement de différents types de cancers mais présentent certaines limites. Moduler l’activité de cellules immunitaires innées, notamment les cellules NK, constitue une piste particulièrement prometteuse. Dans ce contexte, le but ce projet de thèse en collaboration avec l’entreprise pharmaceutique Sanofi a consisté à développer de nouveaux formats d'anticorps immunomodulateurs ciblant le récepteur activateur NKG2D exprimé par différentes populations de cellules (NK, TCD8+, NKT, et Tγδ) et possédant un rôle majeur dans l’immunosurveillance des cancers. Les formats d’anticorps créés, de type Fab-Like, sont constitués des domaines CH1 et CL humains comme motif naturel d'hétérodimérisation et de fragments d’anticorps à domaine unique dérivés de camélidés (Nanobodies/sdabs) séléctionnés grâce à la technologie de phage display. Les molécules bivalentes (NKG2DxNKG2D) et bispécifiques (NKG2DxHER2) générées ont été caractérisées pour leurs propriétés de liaison à NKG2D et pour leurs capacités à activer et recruter des cellules NK au travers de différents tests fonctionnels in-vitro.

Today, it is now accepted that the invasiveness of a cancer is determined not only by the genotype of the tumor cells, but also by the tumor cell/extracellular environment dialogue that contributes to the establishment of an immunosuppressive environment and tumor escape. New immunotherapy strategies targeting checkpoints of lymphocyte activation using immunomodulatory antibodies have recently revolutionized therapeutic approaches for some cancers. These antibodies aim to block inhibitory checkpoints (PD-1 / PD-L1, CTLA-4) or, on the contrary, to stimulate activating checkpoints (4-1BB, OX40) in order to reinstate an effective anti-tumor response. These immunomodulation strategies that primarily target effector T cells have achieved remarkable results in the treatment of different types of cancer but have certain limitations. Modulating the activity of innate immune cells, especially NK cells, is a particularly promising approach. In this context, the goal of this thesis project in collaboration with the pharmaceutical company Sanofi was to develop new formats of immunomodulatory antibodies targeting the NKG2D activating receptor expressed by different cell populations (NK, TCD8+, NKT, and Tγδ) with a major role in the immunosurveillance of cancers. Our antibodies (Fab-Like) consist of the human CH1 and CL domains as a natural motif of heterodimerization and single-domain antibody fragments derived from camelids (Nanobodies / sdabs) selected using phage display. Bivalent (NKG2DxNKG2D) and bispecific (NKG2DxHER2) molecules generated were characterized for their NKG2D binding properties and their ability to activate and recruit NK cells through various in vitro functional assays.