Soutenance de thèse de Géraldine PIORKOWSKI

La maladie à virus Ebola (EBOV) est un enjeu de santé public majeur puisqu’aucune molécule antivirale ni candidat vaccin n’a reçu d’autorisation de commercialisation. L’ampleur des récentes épidémies (2014-2016 et 2018) a montré l’importance de trouver des traitements efficaces. La première partie de cette thèse porte sur l’établissement d’un modèle d’infection à EBOV chez des primates non-humains (macaques cynomolgus Mauriciens). Après l’administration de différentes doses d’EBOV (souche Gabon 2001) par voie intramusculaire, les paramètres vitaux ainsi que l’évolution du génome viral (mutations consensus et sous populations virales) au cours de l’infection ont été étudiés. Les résultats montrent que l’évolution de la maladie, dans ce modèle, est plus proche de ce qui est observé chez l’homme que les modèles précédemment proposés (les signes cliniques, la détérioration des paramètres biologiques et la mort surviennent plus tardivement). La létalité est de 100%. La variabilité virale est assez faible et la dose d’infection a une influence limitée sur l’évolution de la maladie. La seconde partie porte sur l’utilisation dans ce modèle d’une molécule antivirale, le favipiravir (T705), administrée par voie intraveineuse à différentes doses (100, 150, 180mg/kg). Les paramètres cliniques, biologiques et la variabilité virale ont été suivis au cours de l’infection. L’administration de la plus forte concentration de favipiravir (180 mg/kg) a été associée à la survie de 60% des singes. Les sous populations ayant une fréquence supérieure à un pourcent étaient significativement plus nombreuses (cinq fois) dans le groupe traité que dans le groupe témoin et fournissent des indications sur le mécanisme d’action du favipiravir. Il s’agit d’un analogue du GTP inhibiteur de la polymérase virale qui engendre des mutation C vers U et G vers A conduisant à un mécanisme inhibiteur de type « error catastrophe ».

Ebola virus disease (EVD) is a major public health issue due to the lack of antiviral treatment or candidate vaccine receiving market authorisation. The scope of the recent outbreaks (2014-2016 and 2018) has highlighted the urgent need to develop efficient treatments. The first scope of this thesis concerns the implementation of a non-human model (Mauritian Cynomolgus Macaques) of Ebola virus (EBOV-Gabon 2001 strain) infection. Following intramuscular administration of EBOV, vital parameters and viral genomic evolution (consensus mutations and viral quasi species) over the disease course were observed. Results demonstrated that evolution of EVD, in this model, is closer from human than previously described models (clinical, biological parameters deteriorate later, and death occurs later). Lethality is 100%. Viral variability is low and infectious dose has a limited impact on disease course. The second scope would highlight the antiviral efficacy of different favipiravir (T705) doses (100, 150, 180mg/kg) administrated intravenously in this model. Clinical, biological parameters and viral variability were evaluated during disease course. The highest favipiravir dose administration (180 mg/kg) was associated with 60% of monkeys’ survival. Next generation sequencing of viral quasi species over disease course has given some insights into the mechanism of action of favipiravir. Viral quasi specie number was increased by five between treated monkeys and negative controls. Favipiravir is a GTP analogue inhibiting viral polymerase which induces C to T and G to A mutations leading to error catastrophe mechanism.