Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Noyau Subthalamique (NST),Stimulation cérébrale profonde (SCP),Voie hyperdirecte,Optogenetique,Nourriture,Cocaïne

Keywords

Subthalamic nucleus (NST),Deep brain stimulation (DBS),hyperdirect pathway,Optogenetic,Food,Cocaine

Titre de thèse

Rôle du noyau subthalamique et de ses afférences préfrontales de la voie hyperdirecte dans le codage et la recherche de récompense chez le rat.
Role of the subthalamic nucleus and its prefrontal afferences of the hyperdirect pathway in reward research and coding in rats.

Date

Mardi 2 Octobre 2018 à 14:00

Adresse

Faculté de médecine 27 boulevard Jean Moulin 13005 Marseille Salle de thèse n°2

Jury

Directeur de these Mme Christelle BAUNEZ INT - CNRS - UMR7289
Rapporteur Mme Martine CADOR INCIA - UMR 5287- CNRS Université de Bordeaux
Rapporteur M. Eric BURGUIèRE ICM ­ Brain & Spine Institute
Examinateur Mme Lydia KERKERIAN-LE GOFF IBDM - UMR7288
Examinateur M. Mark BEVAN Northwestern Medicine - Feinberg School of medicine

Résumé de la thèse

Le noyau subthalamique (NST) est une petite structure cérébrale excitatrice appartenant aux ganglions de la base. Elle est connue pour son rôle moteur car l’application de la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence (SCP-HF, 130Hz) dans cette structure permet de réduire les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Les fonctions du NST ont été étendues à des processus associés à l’attention, la prise de décision, l’inhibition comportementale et le codage de la récompense. Une des propriétés intéressantes du NST indique que lorsque ce noyau est inactivé par lésion ou SCP-HF, cela induit chez le rat une augmentation de la motivation pour la nourriture sucrée tout en réduisant la motivation pour la cocaïne. Ces résultats ont permis de confirmer le rôle du NST dans les processus motivationnels et de souligner le potentiel thérapeutique de la SCP-HF du NST pour le traitement de l’addiction aux drogues. Le premier objectif de cette thèse était d’identifier chez le rat la contribution spécifique du NST dans les comportements de recherche de récompense (nourriture, cocaïne) et comment la SCP peut permettre de moduler ces comportements. Lors d’une 1ere étude, nous avons montré que des oscillations à basses fréquences se développent au sein du NST au cours de l’escalade de la prise de cocaïne. L’inactivation du NST permet de prévenir l’augmentation progressive du nombre d’injections de cocaïne dans le modèle d’escalade. Enfin chez des rats ayant déjà escaladé leur consommation, puis ayant eu une période d’abstinence, la lésion et la SCP-HF réduisent la consommation de cocaïne une fois réexposés à la cocaïne, confirmant un effet thérapeutique potentiel. Lors d’une 2e étude nous nous sommes intéressés à une caractéristique de l’addiction : la recherche compulsive de drogue malgré ses conséquences négatives. Nous avons montré, dans un modèle de résistance à la punition (un léger choc électrique dans les pattes), qu‘après avoir escaladé leur consommation de cocaïne, tous les animaux ne réagissent pas de la même manière à la punition. Certains cessent leur recherche de drogue, mais d’autres résistent à la punition. Les animaux résistants sont ceux chez qui les oscillations sont détectées pendant l’escalade. Ces oscillations seraient donc un biomarqueur prédictif de la vulnérabilité à la compulsion. La SCP du NST permet d’assurer un contrôle bidirectionnel sur la compulsivité car une stimulation à basse fréquence (8Hz) permet de transformer des rats sensibles à la punition en «résistants à la punition» et l’application d’une stimulation à 30Hz permet de réduire la recherche compulsive de cocaïne chez des animaux résistants à la punition. Dans une 3e étude, afin de mieux comprendre les effets de la SCP-HF du NST sur ces mécanismes, nous avons utilisé l’optogénétique, qui permet d’altérer le fonctionnement du NST tout en épargnant les fibres de passage et les structures voisines. A l’aide de ces outils, nous avons montré que les animaux développent un comportement d’autostimulation par SCP-HF dont le mécanisme semble indépendant du NST puisqu’on ne le retrouve pas avec stimulation optogénétique. Cette dernière a un effet opposé à la SCP-HF en réduisant la motivation pour la nourriture, alors que l’inhibition l’augmente. L’inhibition optogénétique réduit également la motivation pour la cocaïne, comme la SCP-HF, renforçant encore l’idée d’une propriété spécifique du NST. Enfin étant donné qu’il existe une connexion directe entre le NST et le cortex préfrontal (voie hyperdirecte), nous avons tenté de déterminer la contribution de cette voie dans les processus motivationnels. Nous avons utilisé différentes stratégies de modulation au moyen de DREADDs pour tenter d’influencer les comportements motivés. L’ensemble de ces données souligne le rôle du NST dans le contrôle des processus motivationnels en lien avec la prise de nourriture ou l’addiction à la cocaïne et illustrent son potentiel pour des applications thérapeutiques.

Thesis resume

The subthalamic nucleus (STN) is a small homogenous glutamatergic structure of the basal ganglia. Historically known as a relay for motor information, STN is a well-established target for deep brain stimulation at high frequency (DBS-HF), a treatment for motor symptoms of Parkinson’s disease. Since then, STN functions have been extended to processes associated with attention, decision-making, behavioral inhibition and treatment of reward-related information. One of the STN properties established by our team highlights that when the STN is inactivated either by lesion or DBS-HF, it increases rat motivation for sweet food while decreasing it for cocaine. These results confirmed the involvement of the STN in motivational processes and its therapeutic potential as a target for DBS-HF treatment of addiction. The first aim of this thesis was to identify the specific contribution of the STN in reward seeking behaviors for food and cocaine, and how DBS alters those behaviors. In a first study, we showed that low frequency oscillations emerged in the STN during escalation of cocaine intake, a model of the transition towards addiction. STN inactivation by lesion or DBS-HF prevents escalation of cocaine intake. We also tested therapeutic effect of these same manipulations on rats that had already escalated their drug intake, and after an abstinence period, both lesion and DBS-HF reduced rat cocaine consumption when exposed again to cocaine. In a second study, we examined one of the characteristics of drug addiction: the compulsive drug seeking despite its negative outcomes. We showed in a model of resistance to punishment (a mild electric foot shock) that animals that had escalated their drug intake respond differently to the punishment. Some animals stop seeking for the drug, while others resist to punishment. These ‘resistant’animals are those exhibiting the previously described oscillations during escalation. This gives them a role of predictive biomarker of vulnerability for compulsivity. Finally, we showed that STN DBS allows bidirectional control on rat compulsivity, since low frequency stimulation (8Hz) can turn ‘sensitive animals’ into ‘resistant to punishment’, while in contrast, 30Hz stimulation reduces compulsive cocaine seeking in ‘resistant’ rats. In a 3rd study, to better understand the effect of STN DBS on these mechanisms, we used optogenetic manipulations to alter STN activity, while sparing passing fibers and neighboring structures. With these tools we showed that DBS-HF can generate an intracranial self-stimulation behavior, whose mechanism seems independent from STN since optogenetic modulation inhibition or stimulation do not. This latter has opposite effects to those of DBS-HF by reducing motivation for sweet food, while optogentic inhibition increased it. We also showed that STN optogenetic inhibition is sufficient to reduce cocaine motivation, as observed after DBS-HF, thus reinforcing the idea of a specific property of the STN. Finally as the STN and prefrontal cortex share numerous functions including those related to motivation, and because there is a direct connection between these two structures (the hyperdirect pathway), we tried to determine the contribution of the hyperdirect pathway in motivational processes. We used various strategies using DREADDs to modulate the activity of the hyperdirect pathway and influence motivated behaviors. Overall these data highlight the fundamental role of STN in the control of motivational processes related to sweet food or extensive cocaine use and further support the therapeutic potential of STN DBS for the treatment of drug abuse disorders.