Soutenance de thèse de Phealay MAY

Les Polychlorobiphenyls (PCBs) sont des substances organochlorées qui sont considérées comme des polluants organiques persistants (POPs). Ce sont des perturbateurs endocriniens puissants. L’exposition humaine à ces composés est associée à un accroissement du risque de développement du diabète de type 2 (DT2). Les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’accroissement de ce risque sont encore très mal compris. D’autres composés présents dans l’alimentation sont des ligands du récepteur aux Aryl-hydrocabures (AhR) et augmentent ce risque. Parmi ceux ci on trouve les Hydrocarbures Aromatic Polycyclic (PAH) tel que le benzo(a)pyrene (BaP). Le premier travail rapporté dans ce mémoire consiste en une étude in vitro, sur des cellules d’une lignée adipocytaire 3T3-L1, portant sur les effets ‘cocktail’ de l’exposition à des PCBs (PCB118 et 153) et au BaP. Sur ce modèle, il apparait que le BaP et les PCBs réduisent en partie l’expression des gènes reliés à l’adipogénèse (ADGG) et stimulent l’expression des gènes reliés à l’inflammation (INFG). La seconde étude réalisée in vivo chez la souris, a permis d’évaluer les effets ‘cocktail’ d’une exposition chronique au PCB118 et au BaP. Des paramètres biochimiques et l’expression des ADGG et INFG ont été mesurés dans différents tissus. Après ingestion de BaP, l’expression de deux ADGG (Glut4 and Lipin1) et trois INFG (MCP1, CXCL10, IFNγ) sont augmentés dans le tissue adipeux. Ces effets sont soit abolis, soit réduits en réponse à une co-exposition simultanée avec le PCB118. Ceci indique que les effets de chacun des composés peuvent être masqués l’un par l’autre. Dans les autres tissus, on observe également une modulation globale négative par le PCB des effets du BaP. Cependant, selon les tissus, il existe des exceptions : telles que l’accroissement ‘de novo’ des gènes suivants : FABP and Leptin dans le tissu adipeux, Glut4, ATGL, IFNγ et PAI dans le foie, SREBP dans l’hypothalamus et Glut1, FAS et IFNγ dans le muscle. L’ensemble de ces résultats sont discutés en référence au risque de TD2 induits par les POPs, ainsi qu’aux cibles moléculaires potentielles du BaP comme AhR et des PCBs comme CAR et PXR. On discute du rôle possible de l’IFNγ produit par les cellules immunitaires associées au tissu adipeux. Ceci, en tant que facteur relié à l’apparition du DT2 et pouvant constituer un médiateur entre l’expression des ADGG et des INFG et un relai pour les effets du BaP et des PCBs au niveau de la régulation de la transcription des gènes.

The Polychlorobiphenyls (PCBs) are organic chlorine compounds that are considered as one of the persistent organic pollutants (POPs) which are powerful endocrine disruptors. Human exposure to these compounds is associated with an increased risk of developing of type 2 diabetes (DT2). The cellular and molecular mechanisms underlying this risk are still poorly understood. Other chemical compounds that presented in food chain are ligands of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) and they increase this risk. Among these substances, there is the Polycyclic Aromtic Hydrocarbon (HAP) such as the benzo (a) pyrene (BaP). The first work reported in this thesis consisted of an in vitro study, on the adipocyte cell line (the 3T3-L1) on the "cocktail" effects of co-exposure to PCBs (PCB118 and 153) and BaP. On this model, it appears that BaP and PCBs partially reduce the expression of genes related to adipogenesis (ADGG) and stimulate the expression of genes related to inflammation (INFG). The second study was conducted in vivo which allow us to evaluate the "cocktail" effects of a chronic exposure to PCB118 and BaP in mice. Biochemical parameters and the expression of ADGG and INFG were measured in different tissues. After the ingestion of BaP, expression of two ADGGs (Glut4 and Lipin1) and three INFGs (MCP1, CXCL10, IFNγ) were increased in the adipose tissue. These effects are either abolished or reduced in response to simultaneous co-exposure with PCB118. This indicates that the effects of each compounds can be masked by one another. In the other tissues, there is also a global negative modulation by PCB on the effects induced by BaP. However, according to the tissues, there are exceptional cases: such as the "de novo" increase of the expressions of the following genes: FABP and Leptin in the adipose tissue; Glut4, ATGL, IFNγ and PAI in the liver; SREBP in the hypothalamus and Glut1, FAS and IFNγ in the muscle. All these results are discussed with reference to the risk of DT2 induced by POPs, as well as potential molecular targets of BaP (such as AhR) and PCBs (as CAR and PXR). The possible role of IFNγ, produced by the immune cells, associated with adipose tissue is discussed. This, as a factor related to the appearance of DT2 and may be a mediator between the expression of ADGG and INFG and a relay of the effects of BaP and PCBs on the regulation of gene transcription.