Soutenance de thèse de Ange EMBO-IBOUANGA

Le cancer, le paludisme et la schistosomiase sont des causes majeures de mortalité dans le monde. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), plus de 30.000 personnes par jour décèdent à cause de ces maladies. Malgré l’existence de médicaments contre ces pathologies, les phénomènes de pharmaco-résistance font qu’elles sont en recrudescence. Il est donc essentiel de développer de nouveaux médicaments afin de lutter contre ces maladies et d’éviter les résistances. Des recherches ont mis en évidence des cibles pharmacologiques pertinentes pour l’élaboration de thérapies plus efficaces. Parmi les nouvelles approches, le ciblage de protéases inhérentes à ces maladies serait une voie prometteuse. C’est dans ce cadre que nous proposons l’utilisation d’alcoxyamines liées à des peptides pour développer une nouvelle approche thérapeutique innovante. Les alcoxyamines sont des molécules dont une liaison peut être homolysée. Les radicaux qu’elles produisent peuvent avoir des activités biologiques très intéressantes (diagnostique et thérapeutique). Dans ce travail, nous proposons la conception de prodrogues à partir d’alcoxyamines vectorisées par des peptiques qui seront des substrats spécifiques de protéases à proximité de l’agent pathogène. Ce concept met en avant une protéolyse suivie d’une homolyse conduisant à la formation de radicaux réactifs à proximité des agents pathogènes : la réactivité radicalaire est à l’origine de l’activité biologique. Une vingtaine d’alcoxyamines liées à un peptide a été synthétisée et testée sur des souches résistantes de Plasmodium et Schistosoma. Une activité antiproliférative maximale a été obtenue pour une alcoxyamine, avec un IC50 = 230 nM contre Plasmodium Falciparum et une faible cytotoxicité CC50 > 50 µM (soit un indice de sélectivité > 185). Cette activité antiplasmodiale était un effet cytostatique. En revanche, l'exposition répétée de Plasmodium à ces alcoxyamines pendant trois jours (une fois par jour) a été efficace pour éliminer toute la population parasitaire. D’autre part, plusieurs molécules sont parvenues à décimer une population parasitaire de Schistosoma Mansoni en moins de 24 h. Les résultats sur le cancer ont permis aussi de mettre en évidence le potentiel de ces alcoxyamines en tant qu’agents théranostiques. Ces résultats encourageants ouvrent la voie à des perspectives intéressantes.

Cancer, malaria, and schistosomiasis are major causes of mortality worldwide. According to the World Health Organization (WHO), more than 30,000 people die from these diseases every day. Despite the existence of drugs against these pathologies, drug resistance phenomena mean that they are on the rise. It is therefore essential to develop new drugs to fight against these diseases and avoid resistance. Research has highlighted relevant pharmacological targets for the development of more effective therapies. Among novel approaches, targeting proteases inherent to these diseases would be a promising approach. It is in this context that we propose the use of alkoxyamines linked to peptides to develop a new innovative therapeutic approach. Alkoxyamines are molecules in which a bond can be homolyzed. The radicals they produce can have interesting biological activities (diagnostic and therapeutic). In this work, we propose the design of prodrugs from alkoxyamines vectored by peptics which will be specific substrates of proteases close to the pathogen. This concept highlights proteolysis followed by homolysis leading to the formation of reactive radicals near pathogens: radical reactivity is at the origin of biological activity. Around twenty alkoxyamines linked to a peptide were synthesized and tested on resistant strains of Plasmodium and Schistosoma. Maximum antiproliferative activity was obtained for an alkoxyamine, with an IC50 = 230 nM against Plasmodium Falciparum and a low cytotoxicity CC50 > 50 µM (i.e. a selectivity index > 185). This antiplasmodial activity was a cytostatic effect. In contrast, repeated exposure of Plasmodium to these alkoxyamines for three days (once per day) was effective in eliminating the entire parasite population. On the other hand, several molecules managed to decimate a parasitic population of Schistosoma Mansoni in less than 24 hours. The results on cancer also highlighted the potential of these alkoxyamines as theranostic agents. These encouraging results open the way to interesting perspectives.