Soutenance de thèse de Adrien MAGNE

Les catalyseurs homogènes au palladium permettent de réaliser des réactions chimiques aux rendements et sélectivités élevés les rendant ainsi indispensables en pharmaceutique. Cependant, il s’agit de composés toxiques sensibles à la dégradation. Isoler ces catalyseurs en fin de synthèse sans perte d’activité mènerait donc à des gains environnementaux et économiques majeurs. Cette thèse, appliquée à un cas concret du groupe SANOFI, doit répondre à deux problématiques : (i) une matrice de solvants organiques qui a orienté l’étude vers les matériaux céramiques, plus résistants et permettant une industrialisation, et surtout (ii) un catalyseur et un intermédiaire pharmaceutique de tailles similaires, respectivement 701,9 et 568,5 g.mol-1. La nanofiltration de solvants organiques offre ainsi des perspectives intéressantes. Des catalyseurs de substitution plus lourds et/ou plus encombrés ont été sélectionnés et synthétisés, et des membranes de différents seuils de coupure ont été testées. De plus, de nombreuses méthodes analytiques ont été développées pour quantifier les performances du procédé mais également évaluer l’activité du catalyseur au cours de la séparation. Si la séparation n’est pas possible avec des membranes 1 kDa, l'intérêt d’augmenter la taille des composés a été confirmée avec des rétentions en palladium qui augmentent de 3 % (référence) à 18 % (substituant lourd). Les membranes de nanofiltration plus fines ont conduit à des résultats de rétentions légèrement supérieurs mais la caractérisation de celles-ci a conclu que les seuils de coupure étaient similaires, soulevant ainsi la problématique de la définition du seuil de coupure par différents fabricants.

Palladium-based homogeneous catalysts enable chemical syntheses with high reaction yields and high selectivity, making them indispensable in the pharmaceutical field. However, these compounds are toxic and sensitive to degradation. Isolating these catalysts at the end of the synthesis without loss of catalytic activity could therefore lead to major environmental and economic gains. This thesis – applied to a specific case of SANOFI – must answer two problematics: (i) an organic solvent medium that induces the use of ceramic membranes due to their solvent-resistance and the possibility of industrializing such a process, and mainly (ii) a catalyst and a pharmaceutical intermediate with similar sizes, respectively 701.9 and 568.5 g.mol-1. Organic solvent nanofiltration offers interesting perspectives. Substitute catalysts with higher molecular weights and/or steric hindrances have been selected and synthesized, and various membrane cutoff points have been tested. Besides, a large variety of analytical methodologies have been developed for quantifying the performances of the process and for evaluating the catalytic activity during the experiments. If separation is not possible with 1 kDa membranes, the interest of catalyst enlargement has been confirmed with Pd retentions from 3 % (reference) to 18 % (heavier complex). Nanofiltration membranes with smaller porosities have led to slightly higher retentions, but membrane characterization concluded that cutoff points are similar between all membranes, therefore raising questions about the MWCO definition for different manufacturers.