Soutenance de thèse de Aurore FENIS

Les cellules NK participent à la détection et à l'élimination de divers types de cancers, mais les cellules tumorales peuvent développer des mécanismes de résistance pour échapper à l'élimination par les cellules NK. Ces dernières années, plusieurs stratégies thérapeutiques axées sur les NK ont été développées et sont actuellement à différents stades de développement, des études précliniques aux essais cliniques. Cependant, les facteurs régulant la cytotoxicité médiée par les NK, y compris la diversité des ligands et les mécanismes régulant leur expression sur les cellules tumorales, ne sont pas entièrement compris. Nous avons utilisé un crible CRISPR-Cas9 à l'échelle du génome couplé à des tests de cytotoxicité fonctionnelle pour découvrir les protéines impliquées dans la sensibilité des tumeurs à la destruction médiée par les NK de manière dépendante ou indépendante du récepteur NKp44. Le criblage a révélé la position cruciale de ICAM-1 dans la synapse médiée par NKp44. De plus, nos résultats montrent que l'apoptose et les voies de signalisation médiées par l'IFN-g sont les principales voies impliquées dans la mort des cellules tumorales. L'IFN-g dérivé des NK favorise l'apoptose mitochondriale in vitro et exerce un contrôle sur les métastases pulmonaires B16F10 in vivo. Ces résultats suggèrent que la stimulation des réponses à l'IFN-g pourrait être une approche efficace pour booster la réponse antitumorale des cellules NK. De plus, la surveillance des niveaux d'ICAM-1 à la surface des cellules tumorales ou la modulation de son expression devrait être envisagée dans le contexte de la thérapie basée sur les NK.

Natural killer (NK) cells are involved in the detection and elimination of various types of cancer, but tumor cells can develop resistance mechanisms to evade elimination by NK cells. In recent years, several therapeutic strategies focusing on NK cells have been developed and are currently in various stages of development, from preclinical studies to clinical trials. However, the factors regulating NK cell-mediated cytotoxicity, including the diversity of ligands and the mechanisms regulating their expression on tumor cells, are not fully understood. We used a genome-wide CRISPR-Cas9 screening system in conjunction with functional cytotoxicity assays to discover proteins involved in tumor susceptibility to NK cell-mediated cytotoxicity in an NKp44 receptor-dependent or -independent manner. The screening revealed that ICAM-1 plays a crucial role in the NKp44-mediated synapse. Furthermore, our results show that apoptosis and IFN-g-mediated signaling pathways are the major pathways involved in tumor cell death. NK cell-derived IFN-g promotes mitochondrial apoptosis in vitro and exerts control over B16F10 lung metastases in vivo. These results suggest that stimulation of IFN-g responses may be an effective approach to enhance the anticancer effects of NK cells. In addition, monitoring ICAM-1 levels on the surface of tumor cells or modulating its expression should be considered in the context of NK cell-based therapy.