Soutenance de thèse de Sophie CHOPINET

En transplantation hépatique, la pénurie de greffons a entraîné un élargissement des critères de sélection des donneurs, dit « à critères élargis », comme l’âge du donneur, et la stéatose hépatique (SH), entrainant une augmentation des lésions d’ischémie-reperfusion (IR) et la dysfonction du greffon. La SH macrovacuolaire est responsable d’une altération de la fonction du greffon si elle est présente ≥30% des hépatocytes. Le diagnostic et la quantification de la SH des greffons sont indispensable avant la transplantation hépatique et repose actuellement sur l’analyse anatomopathologique d’une biopsie, technique invasive, présentant une variabilité interindividuelle. Les greffons stéatosiques sont plus sensibles aux lésions d’IR. Syk est une tyrosine-kinase intra-cytoplasmique présente dans les cellules impliquées dans la réaction inflammatoire. Une des voies de signalisation de l’IR implique les Toll-like recepteurs (TLR) et Syk. Il n’existe actuellement aucun traitement des lésions d’IR. Deux problématiques seront étudiées : comment faire le diagnostic de la stéatose hépatique pour mieux sélectionner les greffons, et comment limiter les lésions d’IR en utilisant un traitement inhibiteur de Syk. Nous présenterons ici une étude comparant les résultats des différents outils de diagnostic ainsi que le développement d’un nouvel outil de diagnostic le spectromètre infra-rouge le NIR-SG1 sur un modèle murin de stéatose hépatique. Puis nous présenterons les résultats d’une étude pré-clinique sur le rôle de Syk, ainsi que sur l’utilisation d’un inhibiteur de Syk. Les perspectives de recherches se portent sur l’application du NIR-SG1 en phase clinique et sur l’utilisation d’un inhibiteur de Syk associé à la perfusion du greffon sur machine.

In liver transplantation, the shortage of grafts has led to "expanded criteria" for donor selection, such as donor age and hepatic steatosis (HS), resulting in an increase in ischaemia-reperfusion (RI) lesions and graft dysfunction. Macrovacuolar HS is responsible for impaired graft function if it is present ≥30% of hepatocytes. Diagnosis and quantification of graft HS is critical prior to liver transplantation and is currently based on anatomopathological analysis of a biopsy, an invasive technique with inter-individual variability. Steatotic grafts are more susceptible to IR lesions. Syk is an intra-cytoplasmic tyrosine kinase present in cells involved in the inflammatory reaction. One of the signalling pathways of RI involves Toll-like receptors (TLRs) and Syk. There is currently no treatment for RI. Two questions will be explored: how to accurately diagnose hepatic steatosis to improve graft selection, and how to limit RI lesions using a Syk inhibitor. We will present a study comparing the results of different diagnostic tools and the development of a new diagnostic tool, the NIR-SG1 infrared spectrometer, in a mouse model of hepatic steatosis. We will then present the results of a pre-clinical study into the role of Syk, and the use of a Syk inhibitor. In the future, we will focus on the application of the NIR-SG1 in the clinical phase and on the use of a Syk inhibitor combined with machine perfusion of the liver graft.