Soutenance de thèse de Brigino RALAHY

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d'imagerie couramment utilisée en milieu clinique pour le diagnostic des maladies, en raison de sa haute résolution spatiale et de sa capacité à pénétrer les tissus en profondeur. L'imagerie par résonance magnétique du fluor-19 (IRM du 19F) émerge en tant que modalité prometteuse pour complémenter l'IRM du 1H utilisée en clinique, grâce à l'absence de signaux de fond du fluor-19 dans les systèmes biologiques. Cependant, la création d'un agent idéal pour l'IRM du 19F avec des propriétés optimales de bio-imagerie, comprenant une teneur élevée en fluor et une bonne solubilité dans l'eau, représente un défi significatif. Notre groupe a été à pionnier du développement de nanosystèmes de dendrimères auto-assemblants composés de dendrimères amphiphiles. Ces nanosystèmes présentent la capacité prometteuse de transporter un grand nombre d'atomes de fluor de manière modulaire et contrôlable. Dans le cadre de cette thèse de doctorat, nous avons développé deux dendrimères amphiphiles fluorés distincts, caractérisés par leur teneur élevée en fluor découlant de la nature multivalente des dendrimères. Plus important encore, ces dendrimères fluorés portent des terminaisons chargées, possédant ainsi une haute solubilité dans l'eau et d'excellentes propriétés d'IRM du 19F. Plus précisément, le premier dendrimère, doté de charges négatives en surface, formait des petites et stables nanomicelles qui s'accumulaient au sein des lésions tumorales grâce à l'effet de perméabilité et de rétention amélioré (EPR), facilitant une imagerie efficace des tumeurs. Remarquablement, ces nanomicelles facilitaient également l'encapsulation d'une sonde fluorescente proche infrarouge et d'un médicament anticancéreux, permettant ainsi une imagerie multimodale basée sur l'IRM du 19F et un traitement du cancer basé sur la chimiothérapie simultanément. Le deuxième dendrimère, fonctionnalisé avec des entités zwitterioniques aux terminaisons hydrophiles du dendron, formait également des nanomicelles avec d'excellentes propriétés d'IRM 19F et un bon profil de sécurité in vitro. Ces nanosystèmes de dendrimères présentent donc un potentiel en tant qu'agents d'IRM 19F et de theranostiques pour la prise en charge du cancer. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives pour tirer parti des avancées dans la nanotechnologie des dendrimères auto-assemblants afin de résoudre des aspects complexes de l'IRM 19F pour les applications biomédicales.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a commonly utilized imaging technique in clinical settings for disease diagnosis, because of its high spatial resolution and ability to penetrate deep tissues. Fluorine-19 Magnetic Resonance Imaging (19F-MRI) is an emerging modality to complete the clinically used 1H-MRI, thanks to the absence of background 19F-MRI signals in biological systems. However, the creation of an ideal 19F-MRI agent with optimal bioimaging properties, including high fluorine content and good water solubility, presents a significant challenge. Our group has pioneered the development of self-assembling dendrimer nanosystems composed of amphiphilic dendrimers. These nanosystems exhibit the promising ability to carry a large number of fluorine atoms in a modular and controllable manner. In this PhD thesis, we developped two distinct fluorinated amphiphilic dendrimers characterized by their high fluorine content, stemming from the multivalent nature of dendrimers. Importantly, these fluorinated dendrimers carry charged fluorinated terminals, hence possessing high water solubility and excellent 19F-MRI properties. Specifically, the first dendrimer, featuring negative charged fluorinated terminals, formed small and stable nanomicelles that accumulated within tumor lesions through the enhanced permeability and retention (EPR) effect, facilitating effective tumor imaging. Notably, these nanomicelles also facilitated the encapsulation of a near-infrared fluorescent probe and an anticancer drug, enabling both 19F-MRI-based multimodal imaging and chemotherapy-based cancer treatment simultaneously. The second dendrimer, functionalized with zwitterionic entities at the hydrophilic dendron terminals, also formed nanomicelles with excellent 19F-MRI properties and good safety profile. These dendrimer nanosystems hold therefore potential as 19F-MRI agents and theranostics for cancer management. These studies open new perspectives for leveraging the advancements in self-assembling dendrimer nanotechnology to address challenging aspects of 19F-MRI for biomedical applications.