Soutenance de thèse de Martha RANGEL SOSA

Le système nerveux périphérique est apparu comme un régulateur clé de la progression du cancer. Dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), il a été rapporté que la composante sympathique du système nerveux autonome inhibe le développement du cancer. Cette inhibition est associée à un remodelage important des fibres sympathiques dans les lésions précoces du cancer du pancréas. Cependant, les mécanismes à l'origine de ce processus restent inconnus. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle des cellules de Schwann du pancréas dans la plasticité structurelle des neurones sympathiques. Nous avons examiné les changements dans le nombre et la distribution des cellules de Schwann dans un modèle de souris transgénique de PDAC et dans un modèle de lésions pancréatiques métaplasiques induites par une inflammation chronique. Nos résultats montrent que les cellules de Schwann prolifèrent et s'étendent pour couvrir les fibres sympathiques nouvellement formées dans les lésions pancréatiques métaplasiques/néoplasiques. Le marquage génétique individuel a montré que les cellules de Schwann présentes dans ces lésions ont une structure plus allongée et plus ramifiée que celles des tissus contrôles. De plus, les cellules de Schwann surexpriment des signaux pro-inflammatoires et des facteurs neurotrophiques, dont GDNF. Les neurones sympathiques surexpriment le récepteur à GDNF et croient en réponse au GDNF in vitro. Enfin, la suppression génétique sélective de Gdnf dans les cellules de Schwann a complètement bloqué le remodelage des fibres sympathiques dans les lésions métaplasiques du pancréas in vivo. Cette étude démontre que les cellules de Schwann du pancréas subissent une reprogrammation adaptative au cours du développement précoce du cancer et soutient la réponse neuronale anti-tumorale.

The peripheral nervous system has emerged as a key regulator of cancer progression. In pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the sympathetic branch of the autonomic nervous system has been reported to inhibit cancer development. This inhibition is associated with extensive sympathetic nerve sprouting in early pancreatic cancer precursor lesions. Yet, the mechanisms behind this process remain unknown. In this study, we investigated the role of pancreatic Schwann cells in the structural plasticity of sympathetic neurons. We examined changes in the number and distribution of Schwann cells in a transgenic mouse model of PDAC and in a model of metaplastic pancreatic lesions induced by chronic inflammation. Our results showed that Schwann cells proliferate and expand to cover the new sympathetic nerve sprouts in metaplastic/neoplastic pancreatic lesions. Individual genetic labelling showed that Schwann cells in these lesions have a more elongated and branched structure compared to control tissues. In addition, Schwann cells overexpress pro-inflammatory signals and neurotrophic factors, including GDNF. Sympathetic neurons upregulate GDNF receptor expression and show a growth-promoting response to GDNF in vitro. Finally, selective genetic deletion of Gdnf from Schwann cells completely blocked sympathetic nerve sprouting in pancreatic metaplastic lesions in vivo. This study demonstrates that pancreatic Schwann cells undergo adaptive reprogramming during early cancer development and supports a protective anti-tumor neuronal response.