Soutenance de thèse de Floriane CANNET

Dans le domaine de l'imagerie biomédicale, la tomographie par rayons X est une modalité d'imagerie anatomique très utilisée en clinique comme en préclinique. La tomographie spectrale quand à elle résulte de l'analyse de l'énergie des rayons X et permet de séparer des structures ayant des coefficients d'atténuations similaires. Cette dernière est rendue possible par l'utilisation de détecteurs à comptage de rayons X pour lesquels un ou plusieurs seuils en énergie peuvent être définis pour chaque pixel. De plus, l'utilisation d'un détecteur à comptage de rayons X permet d'améliorer sensiblement le contraste de l'image et de réduire la durée de pose, ce qui donne la possibilité, en préclinique, de procéder à un suivi longitudinal du petit animal. Dans ce contexte, mon travail de thèse se situe à l'interface entre la physique et la biologie et a pour but de mettre en place des outils d'imagerie à visées précliniques en tomodensitométrie par comptage de rayons X et en tomographie spectrale. D'une part, elle s'inscrit dans les travaux de l'équipe de recherche imXgam du Centre de Physique des Particules de Marseille, qui a développé le prototype PIXSCAN-FLI, un micro tomodensitomètre à comptage de photons. D'autre part, elle abonde aux travaux de l'équipe de Flavio Maina de l'Institut de Biologie du Développement de Marseille, qui étudie le carcinome hépatocellulaire (CHC) à l'aide d'un modèle murin Alb-R26Met. Le prototype PIXSCAN-FLI est doté d'une caméra XPAD constituée de pixels hybrides permettant le comptage de rayons X dont l'énergie est supérieure à un seuil discriminant. Le réglage des seuils à différentes énergies est alors exploité pour développer une imagerie au K-edge d'agents de contraste tels que l'iode ou le baryum. Ma thèse détaille différents résultats sur le CHC obtenus grâce au suivi longitudinal avec le prototype PIXSCAN-FLI pour le modèle murin Alb-R26Met, qui permet le développement spontané de CHC aux propriétés similaires à celles du CHC d'un sous groupe de patients. Une meilleure compréhension des tumeurs au stade prénéoplasique a été menée afin d'identifier des marqueurs de présence de CHC qui permettraient d'améliorer son diagnostique précoce pour assurer une meilleure prise en charge des patients. Des différences notables en termes de populations de cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques ont été observées entre des tumeurs évolutives et des tumeurs stables dans le temps. De plus, différents traitements impliquant des mécanismes différents (inhibiteurs de récepteurs ou de mécanismes épigénétiques) ont révélés de très larges modifications de l'environnement immunitaire avec le recrutement de cellules différentes d'un traitement à l'autre mettant en exergue des mécanismes d'action différents. Mon travail étudie en outre la réponse consécutive à l'ajout de l'immunothérapie qui est très différente en fonction du traitement auquel elle est associée. J'ai pu observer la très grande hétérogénéité de réponses, qui est une caractéristique importante du modèle murin utilisé car récapitulant l'hétérogénéité des patients. Malgré cela, la combinaison de traitement entre un inhibiteur de tyrosine kinase et un inhibiteur d'histones désacétylases semble être prometteuse pour un sous-groupe de souris. De plus, ma thèse présente également une preuve de concept permettant d'améliorer le post-traitement des données grâce à la segmentation automatique des tumeurs du foie par une méthode d'apprentissage profond. Les résultats obtenus sur des jeux de données sont encourageants et permettront d'automatiser le protocole d'acquisition du suivi longitudinal. Plus récemment, un détecteur constitué d'un circuit intégré XPAD3.2 hybridé avec des pixels d'arséniure de gallium, qui permet d'avoir une meilleure efficacité de détection, a pu être testé. Mon travail présente la caractérisation de ce nouveau détecteur et son utilisation pour séparer différents matériaux comme l'iode, le baryum et l'or dans les images.

In biomedical imaging, X-ray tomography is an anatomical imaging modality widely used in both clinical and pre-clinical applications. Spectral tomography, on the other hand, is based on the analysis of X-ray energy, and enables the separation of structures with similar attenuation coefficients. This is made possible by the use of X-ray counting detectors for which one or more energy thresholds can be defined for each pixel. What's more, the use of an X-ray counting detector significantly improves image contrast and reduces exposure time, enabling preclinical longitudinal monitoring of small animals. In this context, my thesis work lies at the interface between physics and biology, and aims to set up imaging tools for preclinical purposes in X-ray counting and spectral tomography. On the one hand, it is in line with the work of the imXgam research team at the Centre de Physique des Particules de Marseille, which has developed the PIXSCAN-FLI prototype, a photon-counting micro CT scanner. It also supports the work of Flavio Maina's team at the Institut de Biologie du Développement in Marseille, who are studying hepatocellular carcinoma (HCC) using the Alb-R26Met mouse model. The PIXSCAN-FLI prototype is equipped with an XPAD camera featuring hybrid pixels for counting X-rays with energies above a discriminating threshold. Threshold settings at different energies are then exploited to develop K-edge imaging of contrast agents such as iodine or barium. My thesis details various results on HCC obtained through longitudinal follow-up with the PIXSCAN-FLI prototype for the Alb-R26Met mouse model, which enables the spontaneous development of HCC with properties similar to those of HCC from a subgroup of patients. A better understanding of pre-neoplastic tumors was sought in order to identify markers for the presence of HCC, which would improve its early diagnosis and ensure better patient management. Notable differences in the populations of immune cells such as dendritic cells were observed between progressive and stable tumors. In addition, different treatments involving different mechanisms (receptor or epigenetic mechanism inhibitors) have revealed very broad changes in the immune environment, with the recruitment of different cells from one treatment to another, highlighting different mechanisms of action. My work also studies the response following the addition of immunotherapy, which is very different depending on the treatment with which it is associated. I was able to observe the very great heterogeneity of responses, which is an important feature of the mouse model used, as it recapitulates the heterogeneity of patients. Despite this, the combination of a tyrosine kinase inhibitor and a histone deacetylase inhibitor appears promising for a subgroup of mice. In addition, my thesis also presents a proof-of-concept for improving data post-processing through automatic segmentation of liver tumors using a deep learning method. The results obtained on datasets are encouraging and will enable us to automate the acquisition protocol for longitudinal follow-up. More recently, a detector consisting of an XPAD3.2 integrated circuit hybridized with gallium arsenide pixels has been tested, offering improved detection efficiency. My work presents the characterization of this new detector and its use to separate different materials such as iodine, barium and gold in images.