Soutenance de thèse de Morgane SARRAZIN

Mycobacterium abscessus est un pathogène provoquant des infections pulmonaires sévères, en particulier chez des individus ayant des pathologies sous-jacentes comme la mucoviscidose ou la bronchopneumopathie chronique obstructive. Un des aspects préoccupant du traitement de M. abscessus repose sur la résistance extrême de la bactérie à la plupart des antibiotiques conventionnels y compris tous les antituberculeux de première intention. En outre, une exposition prolongée aux macrolides, antibiotiques centraux utilisés dans la polythérapie actuelle, peut induire l’apparition d’une résistance médiée par la protéine Erm(41) limitant ainsi leur spectre d’action et conduisant à un échec thérapeutique. Dans ce contexte, mon travail de thèse s’est axé sur les applications potentielles d’une famille de composés, les analogues de Cyclophostines et Cyclipostins (CyC) présentant des propriétés anti-mycobactériennes, pour le traitement de ces infections. Leur mécanisme d’action, leur absence de cytotoxicité et leur effet multi-cible sont des atouts majeurs qui pourraient offrir de nouvelles opportunités thérapeutiques. Nous avons découvert que les CyC marquaient spécifiquement les mycobactéries et que cette caractéristique intéressante pourrait être exploitée pour développer de nouveaux outils de diagnostic. Egalement, j’ai pu identifier et valider Erm(41) comme étant une des cibles des CyC et montrer que l’inhibition de cette cible permettait de restaurer efficacement la susceptibilité aux macrolides. Les conclusions de ma thèse ont finalement permis de montrer que les CyC sont des composés de choix particulièrement attractifs dans le cadre d’une chimiothérapie anti M. abscessus.

Mycobacterium abscessus is a pathogen causing severe pulmonary infections, particularly in individuals with underlying pathologies such as cystic fibrosis or chronic obstructive pulmonary disease. A worrying aspect of M. abscessus treatment is the extreme resistance of this bacterium to most conventional antibiotics, including all first-line anti-tuberculosis drugs. Furthermore, prolonged exposure to macrolides, the central antibiotics used in current polytherapy, can induce the development of Erm(41)-mediated resistance, limiting their spectrum of action and leading to therapeutic failure. In this context, my thesis work focused on the potential applications of a family of compounds, Cyclophostins and Cyclipostins (CyC) analogs with anti-mycobacterial properties, for the treatment of these infections. Their mechanism of action, lack of cytotoxicity and multi-target effect are major assets that could open up new therapeutic opportunities. We discovered that CyCs specifically tagged mycobacteria, an interesting feature which could be exploited to develop new diagnostic tools. I was able to identify and validate Erm(41) as one of the CyC targets, and show that inhibition of this target effectively restored susceptibility to macrolides. The conclusions of my thesis have finally shown that CyCs are particularly attractive compounds of choice in the context of anti M. abscessus chemotherapy.