Soutenance de thèse de Francesca MELOZZI

Le connectome structurel est un paramètre clé pour comprendre comment le cerveau fonctionne et dysfonctionne. Il est possible d’aborder l'organisation fonctionnelle du cerveau en modélisant le cerveau comme un système dynamique, ce qui permet d'étudier comment l'architecture fonctionnelle dépend du squelette structurel sous-jacent. En combinant approches expérimentales et théoriques chez la souris, nous avons étudié de façon systématique comment le connectome structurel contraint le connectome fonctionnel. Dans une première partie nous avons généralisé à la souris le logiciel open source The Virtual Brain (Sanz-Leon et al., 2013), qui nous a permis d’étudier la dynamique cérébrale in silico sur la base de cerveaux virtuels construits à partir de connectomes structurels individuels (Melozzi et al., 2017). Il est aussi possible d’importer et d’utiliser des connectomes obtenus à partir d’injection de traceurs réalisées par l'Allen Institute (Oh et al., 2014). En utilisant les données d'IRM de diffusion (IRMd) de 19 souris, nous avons virtualisé leur cerveau pour générer un signal BOLD in silico que nous avons comparé aux données d'IRM fonctionnelle enregistrées chez les mêmes souris pendant la veille passive. Nous montrons que les prédictions du modèle basé sur le connectome dépendent strictement de la structure du réseau (Melozzi et al., en révision). Nous démontrons que les variations individuelles définissent une empreinte structurelle spécifique ayant un impact direct sur l'organisation fonctionnelle des cerveaux individuels, soulignant ainsi l'importance d'utiliser des modèles individualisés pour comprendre le fonctionnement du cerveau. En comparant le pouvoir prédictif du connectome basé sur les données “traceur” et celui basé sur l'IRMd, nous avons identifié les limitations de l’IRMd et comment les corriger pour la modélisation du cerveau entier. Afin d’expliquer certains résultats expérimentaux, nous avons prédit que certaines connexions sont asymétriques (entre les deux hémisphères), prédictions vérifiées expérimentalement par l’injection de traceurs. Ces résultats démontrent l’existence d’un lien causal entre le connectome structurel et le connectome fonctionnel. Finalement, nous confirmons certaines de nos conclusions en utilisant l’approche inverse: nous avons étudié s’il était possible de déduire le connectome structurel à partir du connectome fonctionnel en utilisant la méthode d'inférence Bayésienne (Melozzi et al., en préparation). Nous montrons que pour étudier la relation structure-fonction du cerveau à l’état de repos, l'approche des modèles basés sur le connectome est plus appropriée que l'inférence Bayésienne. En conclusion, nous montrons comment le connectome structurel contraint le connectome fonctionnel au niveau de l’individu. Nos résultats aux futures études testant la causalité entre structure et fonction, au niveau du cerveau entier individuel, en conditions physiologique et pathologique. [Melozzi et al., 2017] Melozzi, F., Woodman, M. M., Jirsa, V. K., and Bernard, C. (2017). The virtual mouse brain: A computational neuroinformatics platform to study whole mouse brain dynamics. eNeuro, pages NEURO–0111. [Oh et al., 2014] Oh, S. W., Harris, J. A., Ng, L., Winslow, B., Cain, N., Mihalas, S., Wang, Q., Lau, C., Kuan, L., Henry, A. M., et al. (2014). A mesoscale connectome of the mouse brain. Nature, 508(7495):207–214. [Sanz-Leon et al., 2013] Sanz-Leon, P. S., Knock, S. A., Woodman, M. M., Domide, L., Mersmann, J., McIntosh, A. R., and Jirsa, V. (2013). The virtual brain: a simulator of primate brain network dynamics. Information-based methods for neuroimaging: analyzing structure, function and dynamics.

The structural connectome is a key determinant of brain function and dysfunction. The connectome-based model approach aims to understand the functional organization of the brain by modeling the brain as a dynamical system and then studying how the functional architecture rises from the underlying structural skeleton. In this thesis, taking advantage of mice studies, we systematically investigated the informative content of different structural features in explaining the emergence of the functional ones. First, we extended the open-source software The Virtual Brain (Sanz-Leon et al., 2013), originally designed for humans, to accommodate the connectome-based model approach in mice (Melozzi et al., 2017). Our extension allows users to build precise connectomes based on tracer experiments realized by the Allen Institute (Oh et al., 2014). Using diffusion MRI (dMRI) data from 19 mice, we virtualised their brains to generate in silico functional MRI that we compared to functional MRI data recorded in the same mice during passive wakefulness. We show that the predictions of the connectome-based model strictly depend on the structure of the underlying network (Melozzi et al., under review). We demonstrate that individual variations define a specific structural fingerprint with a direct impact upon the functional organization of individual brains stressing the importance of using individualized models to understand brain function. Comparing the predictive power of the tracer-based and the dMRI-based connectome we identify how the limitations of the dMRI method restrict our comprehension of the structural-functional relation. Our modeling approach predicts the relevance of an unexpected connectome's characteristic, specifically the hemispherical lateralization of the connections, then confirmed by experimental data. Together, these results strongly support the existence of a causal link between the structural and the functional connectomes. Finally, we confirm some of our findings using the converse approach: we investigated the role of the structural features in predicting the resting state dynamics by inferring the structural connectome from the functional one using the Bayesian inference framework (Melozzi et al., in preparation). However testing the assumptions behind some implementations of the inference framework as well as the identifiability of the structural features, we conclude that to investigate the brain structural-functional relation in resting state, the connectome-based model approach is more suitable than the Bayesian inference one. To conclude, we show how individual structural connectomes constraint individual functional connectomes. Our results pave the way to future studies focusing on the causal links between structure and function at the individual whole brain level in health and disease. [Melozzi et al., 2017] Melozzi, F., Woodman, M. M., Jirsa, V. K., and Bernard, C. (2017). The virtual mouse brain: A computational neuroinformatics platform to study whole mouse brain dynamics. eNeuro, pages NEURO–0111. [Oh et al., 2014] Oh, S. W., Harris, J. A., Ng, L., Winslow, B., Cain, N., Mihalas, S., Wang, Q., Lau, C., Kuan, L., Henry, A. M., et al. (2014). A mesoscale connectome of the mouse brain. Nature, 508(7495):207–214. [Sanz-Leon et al., 2013] Sanz-Leon, P. S., Knock, S. A., Woodman, M. M., Domide, L., Mersmann, J., McIntosh, A. R., and Jirsa, V. (2013). The virtual brain: a simulator of primate brain network dynamics. Information-based methods for neuroimaging: analyzing structure, function and dynamics.