Soutenance de thèse de Jennifer CAUTELA

L'émergence de nouvelles thérapies anti-cancéreuses, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), a révolutionné le pronostic de nombreux cancers. Cependant, ces traitements peuvent entraîner des effets indésirables, dont la myocardite immuno-médiée (MIM), une pathologie rare mais grave. Compte tenu de l'ampleur croissante des prescriptions d'ICIs, il est essentiel d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de la MIM afin de mieux la comprendre. Ma thèse de science porte sur l’étude de la cardiotoxicité des ICIs à travers une recherche clinique et translationnelle. La première partie de ma thèse se concentre sur l'aspect clinique de la cardiotoxicité des ICIs et des MIM. Notre approche repose sur l'intégration de données cliniques, biologiques, d'imagerie, de suivi des patients avant et pendant leur traitement par ICIs, en utilisant deux cohortes provenant de notre centre, ainsi que des collaborations nationales et internationales. Ces études en conditions réelles constituent la première étape essentielle pour comprendre les MIM, en identifiant des profils cliniques et paracliniques types, ainsi que des éléments clés pour une meilleure prise en charge. La deuxième partie de ma thèse se concentre sur l'approche translationnelle, en utilisant trois modèles : in vivo, ex vivo et in vitro. Cette approche intégrée représente la force et l'originalité de cette partie. Le modèle in vivo, basé sur un modèle murin, que j’ai pris en charge, permet de reproduire de manière plus fidèle les conditions biologiques complexes rencontrées chez les patients atteints de cancer et traités par ICIs. Ce modèle nous permet d'étudier les interactions entre les traitements et l'organisme dans son ensemble, ainsi que les réponses systémiques, en intégrant notamment la présence du micro-environnement tumoral. Le modèle ex vivo, basé sur l’étude de biopsies endo-myocardiques et de cellules mononucléaires du sang périphérique, vise à identifier les sous-ensembles de cellules immunitaires, les gènes, les voies de signalisation impliquées dans la réaction cardiotoxique et établir une signature inflammatoire de la MIM. Enfin, le modèle in vitro, basé sur la reprogrammation des cellules sanguines des patients en cellules souches pluripotentes induites (iPS), nous a permis d’étudier l’impact de l’interféron γ, afin de mimer l’infiltration lymphocytaire lors d’une MIM, sur les dérégulations transcriptionnelles des cellules cardiaques. Ce modèle permet d'explorer les interactions entre différents types cellulaires, en fournissant des informations détaillées sur les voies de signalisation, les réponses cellulaires et les mécanismes d'action. L'intégration des trois modèles fondamentaux avec le modèle clinique crée une approche complète et translationnelle de notre recherche, établissant un lien direct entre la recherche fondamentale et les applications cliniques. À long terme, cette approche vise à identifier les individus à risque, à développer des stratégies de surveillance, de prévention, à concevoir des stratégies de cardioprotection et de thérapeutiques adaptées aux patients, ainsi qu'à déterminer des biomarqueurs spécifiques pour détecter précocement les signes de cardiotoxicité. En outre, cette thèse contribuera à l'avancement des connaissances dans les domaines de la cardiologie et de l'immunologie, en apportant de nouvelles informations sur les interactions complexes entre le système immunitaire et le cœur.

The emergence of new anti-cancer therapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs), has revolutionized the prognosis of numerous cancers. However, these treatments can lead to adverse effects, including immune-mediated myocarditis (MIM), a rare but serious condition. Given the increasing prevalence of ICI prescriptions, it is essential to deepen our understanding of the pathophysiological mechanisms of MIM in order to better comprehend it. My science thesis focuses on studying the cardiotoxicity of ICIs through clinical and translational research. The first part of my thesis concentrates on the clinical aspect of ICI-induced cardiotoxicity and MIM. Our approach relies on the integration of clinical, biological, imaging, and patient monitoring data before and during their treatment with ICIs, utilizing two cohorts from our center as well as national and international collaborations. These real-world studies constitute the crucial first step in understanding MIM by identifying typical clinical and paraclinical profiles, as well as key elements for improved management. The second part of my thesis centers around the translational approach, utilizing three models: in vivo, ex vivo, and in vitro. This integrated approach represents the strength and originality of our work. The in vivo model, based on a murine model that I have been involved in, allows for a more faithful reproduction of the complex biological conditions encountered in cancer patients treated with ICIs. This model enables us to study the interactions between treatments and the organism as a whole, including systemic responses, particularly integrating the presence of the tumor microenvironment. The ex vivo model, based on the study of endomyocardial biopsies and peripheral blood mononuclear cells, aims to identify immune cell subsets, genes, and signaling pathways involved in the cardiotoxic reaction, as well as establish an inflammatory signature of MIM. Lastly, the in vitro model, based on reprogramming patients' blood cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs), has allowed us to study the impact of interferon-γ to mimic lymphocytic infiltration during MIM on the transcriptional dysregulation of cardiac cells. This model facilitates the exploration of interactions between different cell types, providing detailed information on signaling pathways, cellular responses, and mechanisms of action. The integration of these three fundamental models with the clinical model creates a comprehensive and translational approach to our research, establishing a direct link between fundamental research and clinical applications. In the long term, this approach aims to identify individuals at risk, develop surveillance and prevention strategies, design cardioprotection strategies and tailored therapeutics for patients, as well as determine specific biomarkers for early detection of cardiotoxicity. Furthermore, this thesis will contribute to advancing knowledge in the fields of cardiology and immunology, providing new insights into the complex interactions between the immune system and the heart.