Soutenance de thèse de Mourad HAMIMED

Les cancers pédiatriques, quoique rares, représentent une cause majeure de mortalité chez les enfants. La chimiothérapie est une option thérapeutique importante dans la prise en charge des enfants cancéreux, et elle est challengée à la fois par l’hétérogénéité des cancers pédiatriques, et par les transformations physiologiques et les phénomènes de maturation que subit l’enfant et qui résultent en d’énormes variations dans la réponse clinique aux anticancéreux, souvent elles-mêmes liées à une variabilité pharmacocinétique entre les enfants. Malgré les progrès importants qui ont amélioré le pronostic de nombreux cancers pédiatriques, le besoin d'innovation et la mise au point d'une médecine de précision restent importants. La pharmacométrie a été reconnue comme l'un des principaux domaines de recherche qui permet d'utiliser des approches quantitatives efficaces et efficientes pour appuyer et optimiser l'efficacité et la sécurité des médicaments. Cette thèse présente deux exemples pertinents d'utilisation des approches pharmacométriques dans le développement et l’optimisation thérapeutique de cytotoxiques en oncologie pédiatrique. Nous allons, sur le premier projet, exploiter la modélisation non linaire à effet mixte afin de développer un modèle pharmacocinétique de population pour la vinorelbine orale à faible dose. Ce médicament représente un candidat prometteur pour la prise en charge de divers cancers pédiatriques nécessitant une durée de traitement prolongée. La formulation orale de la vinorelbine a montré une grande variabilité interindividuelle sur l'exposition chez les enfants, mais les preuves jusqu'à présent sont très rares et il existe un besoin crucial d'identifier en amont les déterminants de cette variabilité. Les caractéristiques démographiques, dosages plasmatiques de la vinorelbine et des données pharmacogénétiques de 39 patients présentant un gliome à bas grade et traités par la vinorelbine orale ont été recueillis dans le cadre de l’étude OVIMA (NCT02197637). Le modèle développé nous a aidés à identifier le polymorphisme ABCB1-RS2032582 comme prédicteur majeur de l'exposition systémique à la vinorelbine orale. Nous avons montré que la variante 2677G entraîne une exposition plus élevée à la vinorelbine, ce qui a conduit à une incidence plus élevée de toxicités hématologiques sévères. Sur le deuxième projet, nous allons développer un outil d’aide à la décision dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate à haute dose chez l’enfant. Cette application avec une interface utilisateur graphique que nous avons créée, HEXAGoN, facilite interprétation des données observées et permet une identification précoce des patients à haut risque de développer des toxicités potentiellement mortelles. À travers ces deux projets, nous avons démontré que l’intégration des approches pharmacométriques permettrait de fournir une médecine de précision en identifiants les déterminants majeurs de la variabilité de la réponse aux anticancéreux et en offrant des outils d’aide à la décision aux médecins. De plus, grâce aux modèles pharmacocinétiques, les défis éthiques, liées notamment à la collecte des échantillons biologiques chez l’enfant, peuvent être surmontés car les outils pharmacométriques peuvent aider à la réduction des échantillons nécessaires pour anticiper les profils pharmacocinétiques et au-delà la réponse clinique.

Pediatric cancers, although rare, represent a major cause of mortality among children. Chemotherapy is a key therapeutic option in the management of pediatric cancers and is challenged by both the heterogeneity of these cancers and by the physiological transformations and maturation phenomena that children undergo, which result in enormous variations in clinical response to anticancer drugs. Despite the significant advances that have improved the prognosis of many pediatric cancers, the need for innovation and development of precision medicine remains important. Pharmacometrics has been recognized as one of the key research areas that offer effective and efficient quantitative tools to support and optimize drug efficacy and safety. This thesis presents two relevant examples of the use of pharmacometric approaches in therapeutic development and optimization in pediatric oncology. In the first project, we will leverage nonlinear mixed-effect modeling to develop a population pharmacokinetic model for oral vinorelbine. This drug represents a promising candidate for the management of pediatric cancers requiring prolonged treatment duration. The oral formulation of vinorelbine has shown high inter-individual variability on exposure in children, but evidence to date is very sparse and there is a critical need to identify the determinants of this variability. Demographic characteristics, vinorelbine plasma levels and pharmacogenetic data of 39 patients with low-grade glioma treated with oral vinorelbine were collected as part of the OVIMA clinical trial (NCT02197637). The developed model helped us to identify the ABCB1-rs2032582 polymorphism as a major predictor of systemic exposure to oral vinorelbine. We showed that the 2677G variant leads to higher exposure to vinorelbine, which led to a higher incidence of severe hematological toxicities. On the second project, we will develop a decision support tool for the therapeutic drug monitoring of high-dose methotrexate. This application, with a graphical user interface, HEXAGoN, facilitates the interpretation of the observed data and allows an early identification of patients at high risk of developing fatal toxicities. Through these two projects, we have demonstrated that the integration of pharmacometric approaches could provide precision medicine by identifying the major determinants of variability in response to anticancer drugs and by offering decision support tools to physicians. Moreover, thanks to pharmacokinetic models, ethical challenges, particularly related to the collection of biological samples in children, can be overcome.