Soutenance de thèse de Marion CASANOVA

Ces dernières décennies, les nanovecteurs ont suscité un fort intérêt par l’apport de réels progrès pharmacologiques, tels que l’amélioration de la biodisponibilité et de la spécificité d’action du médicament, tout en réduisant les effets secondaires. Néanmoins, très peu d’études ont été menées sur la vectorisation de composés antipaludiques originaux, sans parler des méthodes de synthèse associées pouvant être améliorées, à la fois d’un point de vue méthodologique et économique. L’enjeu de ce projet consistait donc à développer une stratégie de synthèse innovante et accessible, de conjugués polymère-médicament comme vecteurs de nouveaux composés iminium à activités antiplasmodiales. Dans un premier temps, plusieurs composés iminiums ont été synthétisés, modulés et comparés par une approche de relation structure-activité, dans le but d’identifier les meilleurs candidats à utiliser en vectorisation. Ces composés ont été sélectionnés par l’évaluation de leurs activités antiplasmodiales sur une souche de Plasmodium falciparum, mais aussi par l’étude de leurs mécanismes d’actions. Les composés bis-pyridiniums se sont avérés être les plus prometteurs. Dans un second temps, ces derniers ont été utilisés en stratégie de polymérisation et ont permis d’obtenir différentes familles de conjugués pyridinium-polymère dont les propriétés physico-chimiques ont été évaluées sur l’activité. En effet, il a été montré que ces structures bis-pyridiniums puissent servir à la fois, de principe actif, mais aussi de précurseur de la polymérisation de leur propre nanovecteur tout en restant directement accroché en bout de chaine du polymère, lui conférant ainsi l’activité antiplasmodiale. Notre stratégie, applicable à un large panel de monomères, nous a permis de facilement contrôler la charge en médicament, ainsi que taille et l’arrangement des chaines polymériques. Nous avons également pu développer un système tribloc soluble, biocompatible et furtif, de taille inférieure à 200 nm avec seulement 5 mol% de principe actif, tout en restant actif, sélectif, et non cytotoxique.

In the last decades, nanocarriers have aroused great interest thanks to significant pharmacological progresses, such as increasing the bioavailability and the specificity of action of drugs, while reducing their associated side effects. Nevertheless, only few studies have been carried out on the vectorization of new antimalarial compounds. Not to mention the synthetic methods that can be improved, both from a methodological and economic point of view. The challenge of this project was therefore to develop an innovative and accessible synthetic strategy for polymer-drug conjugates as nanovectors of new N-heterocyclic iminium compounds with antiplasmodial activities. First, several N-heterocyclic iminium compounds were synthesized, modulated, and compared by a structure-activity relationship approach, with the aim of identifying the best candidates to use in vectorization. These compounds were selected by evaluating their antiplasmodial activities on a Plasmodium falciparum strain, as well by studying their mechanisms of action. Bis-pyridinium structures were identified as the most promising ones. Secondly, these compounds were used in polymerization and allowed the obtention of different families of (co)-polymers-pyridinium conjugates, whose physico-chemical properties were also evaluated on the activity. Indeed, it has been shown that these pyridinium compounds can serve both as drugs, but also as precursors of the polymerization of their own nanovector while being directly anchored to the chain-end of the polymer, conferring the antiplasmodial activity. With our strategy, appliable to a wide range of monomers, we were able to easily control the drug loading, as well as the size and shape of the polymer chains. Thus, we have developed a soluble, biocompatible, but also a stealthy triblock delivery system, with sizes of less than 150 nm, with only 5 mol% of drug, while remaining active, selective, and non-cytotoxic.