Soutenance de thèse de Julien CARVELLI

De 2020 à 2022, la pandémie de COVID-19 (COronaVirus DIsease-19) a impacté de manière inédite l’hôpital et les services de réanimation. En France, depuis le début de l’épidémie, plus d’une centaine de milliers de malades y ont été admis pour la prise en charge d’un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA). Le SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-CoronaVirus-2) a muté, le variant omicron a émergé, la population s’est largement immunisée et les formes sévères de la maladie sont désormais moins fréquentes. A l’image du sepsis, le SDRA des formes sévères de COVID-19 était plus en lien à un déséquilibre de la réponse immunitaire qu’au virus lui-même. L’hyperinflammation pulmonaire était favorisée par une insuffisance de la réponse antivirale (interféron de type I, anticorps neutralisants) à laquelle succédait un orage inflammatoire et des lésions microvasculaires en lien à une endothéliite et des phénomènes immunothrombotiques. Au cœur de cette immunopathologie, on retrouvait les cellules myéloïdes (polynucléaires neutrophiles et monocytes/macrophages), recrutées sur le site de l’agression par des facteurs solubles (cytokines, chémokines) dont les anaphylatoxines du système du complément (C3a, C5a). C5a exerce son rôle biologique par la liaison à son principal récepteur cellulaire, C5aR1. Ce travail de thèse s’est étendu de 2020 à 2022, au cœur de l’hôpital et du service de réanimation où j’exerce mon métier de médecin. Il intègre une thématique de recherche portant sur les mécanismes de l’inflammation aigue en pathologies humaines. Un premier travail avait concerné la physiopathologie des lymphohistiocytoses hémophagoytaires (HLH) acquises de l’adulte. L’article est disponible en Annexe mais ne fait pas partie du cœur de ce travail. L’activation de l’axe C5a-C5aR1 avait déjà été impliquée dans l’orage inflammatoire du sepsis et du SDRA généré par d’autres coronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV). Une première étude translationnelle (EXPLORE-COVID) avait pour but d’évaluer son implication dans la genèse des formes sévères de COVID-19. La confirmation de cette hypothèse nous a ensuite conduit à mener un essai clinique de phase 2, contrôlé et randomisé (FORCE), pour évaluer la tolérance et l’efficacité d’avdoralimab, anticorps monoclonal bloquant C5aR1.

From 2020 to 2022, the COVID-19 (COronaVirus DIsease-19) pandemic had an unprecedented impact on hospitals and intensive care units (ICU). In France, more than one hundred thousand patients have been admitted to the ICU for treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) since the beginning of the epidemic. The Omicron variant of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-CoronaVirus-2) has emerged, and the population is now largely immunized, resulting in less severe forms of the disease. Like sepsis, COVID-19-ARDS was associated with an imbalance in the immune response. Pulmonary hyperinflammation was favored by an inadequate antiviral response (interferon type I, neutralizing antibodies), which was followed by an inflammatory storm and microvascular lesions associated with endotheliitis and immunothrombosis. Myeloid cells (neutrophils and monocytes/macrophages) were at the center of this pathophysiology. These cells were attracted to the site of aggression by soluble factors (cytokines, chemokines), including anaphylatoxins of the complement system (C3a, C5a). C5a exerts its biological effects by binding to its major cellular receptor, C5aR1. This PhD spanned from 2020 to 2022 and took place in the heart of the hospital and ICU where I practice my profession as a physician. It involves extensive research on the mechanisms of acute inflammation in human disease. An initial paper dealt with the physiopathology of adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). The article is available in the Appendix but is not part of the core of this work. Activation of the C5a-C5aR1 axis has previously been linked to the inflammatory storm in sepsis and coronavirus-induced ARDS (SARS-CoV, MERS-CoV). An initial translational study (EXPLORE-COVID) aimed to determine the involvement of this axis in the development of severe COVID -19. Confirmation of this hypothesis prompted us to conduct a phase 2 randomized controlled trial (FORCE) to evaluate the tolerability and efficacy of avdoralimab, a monoclonal antibody that blocks C5aR1.