Ecole Doctorale
Physique et Sciences de la Matière
Spécialité
PHYSIQUE & SCIENCES DE LA MATIERE - Spécialité : MATIERE CONDENSEE et NANOSCIENCES
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Microfluidique,Cristallisation,Polymorphisme,Nucléation,Solubilité,Criblage,
Keywords
Microfluidic,Crystallization,Polymorphism,Nucleation,Solubility,Screening,
Titre de thèse
Approche microfluidique pour cristalliser les différentes phases d'un principe actif pharmaceutique
Microfluidic platform to crystallize the different phases of an active pharmaceutical ingredient
Date
Mercredi 29 Mars 2023 à 10:30
Adresse
CINaM - UMR 7325
CNRS - Aix Marseille Université
Campus de Luminy Case 913
13288 MARSEILLE Cedex 09 Salle Raymond Kern
Jury
Directeur de these |
M. Stéphane VEESLER |
Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINaM) - CNRS |
CoDirecteur de these |
Mme Nadine CANDONI |
Aix-Marseille Université - CINaM |
Examinateur |
Mme Alexandra PEñA REVELLEZ |
Institut Néel-CNRS UPR2940 |
Président |
Mme Pierrette GUICHARDON |
Ecole Centrale Marseille - Laboratoire M2P2 |
Rapporteur |
Mme Valérie DUPRAY |
Laboratoire Sciences et Méthodes Séparatives - Université Rouen Normandie |
Rapporteur |
M. François PUEL |
Université Paris-Saclay - CentraleSupélec - LGPM EA4038 |
Résumé de la thèse
La plupart des principes actifs pharmaceutiques peuvent exister à létat solide sous différentes phases cristallines (polymorphes, solvates, cocristaux
). Celles-ci ont des propriétés physico-chimiques différentes, pouvant affecter lefficacité dun médicament, ainsi que son procédé de fabrication. Dans lindustrie pharmaceutique, un criblage de létat solide a donc lieu dès les premières étapes du développement dun médicament, afin didentifier les phases existantes et choisir celle qui sera développée. A ce stade du développement, seulement une petite quantité de produit est disponible, limitant ainsi le nombre de tests réalisés. La microfluidique à base de gouttes permet de réduire les volumes de cristallisation à quelques nL, et donc les quantités de matière nécessaires. Il est ainsi possible de multiplier les expériences, apportant un point de vue statistique afin de répondre à la stochasticité du phénomène de nucléation.
Cette thèse présente le développement dune plateforme microfluidique modulable utilisant des composants compatibles avec la majorité des solvants et facile dutilisation, pour le criblage de létat solide de molécules pharmaceutiques et des études fondamentales sur la nucléation. Elle permet de générer des solutions saturées et des gouttes à partir de poudre et de les caractériser, mesurer des solubilités, cristalliser des principes actifs dans les gouttes par refroidissement ou ajout dun non-solvant et suivre la nucléation au cours du temps et de la température afin détablir des statistiques globales de nucléation (toutes phases confondues). Enfin, les différentes phases obtenues sont caractérisées in situ par spectroscopie Raman afin détablir des statistiques de nucléation phase par phase.
Thesis resume
Most of the active pharmaceutical ingredients (API) can exist, in the solid state, under several crystalline phases (polymorphs, solvates, cocristals
). These phases have different physicochemical properties, which can affect the drug efficacy and its manufacturing process. In the pharmaceutical industry, a solid-state screening is thus carried out in the early stages of a drug development, to identify the existing phases and choose the one to develop. At this step, only a small amount of raw material is available, reducing the number of experiments. Droplet microfluidics is used to reduce the crystallization volumes to nanoliter scale, and thus the amount of product. This makes it possible to increase the number of experiments, bringing a statistical approach to address the stochasticity of nucleation.
This thesis presents the development of a modular microfluidic platform, easy to use and compatible with most solvents, for solid-state screening of active pharmaceutical ingredients and fundamental nucleation studies. It enables to generate saturated solutions and droplets starting from powder and their characterization, to measure solubility, to crystallize API by cooling or non-solvent addition processes and to monitor nucleation in time and as a function of the temperature to establish global statistics on nucleation (all phases included). Lastly, the different phases are identified in situ by Raman spectroscopy to perform phase to phase statistics.