Ecole Doctorale

Physique et Sciences de la Matière

Spécialité

PHYSIQUE & SCIENCES DE LA MATIERE - Spécialité : MATIERE CONDENSEE et NANOSCIENCES

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Microfluidique,Cristallisation,Polymorphisme,Nucléation,Solubilité,Criblage,

Keywords

Microfluidic,Crystallization,Polymorphism,Nucleation,Solubility,Screening,

Titre de thèse

Approche microfluidique pour cristalliser les différentes phases d'un principe actif pharmaceutique
Microfluidic platform to crystallize the different phases of an active pharmaceutical ingredient

Date

Mercredi 29 Mars 2023 à 10:30

Adresse

CINaM - UMR 7325 CNRS - Aix Marseille Université Campus de Luminy – Case 913 13288 MARSEILLE Cedex 09 Salle Raymond Kern

Jury

Directeur de these M. Stéphane VEESLER Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINaM) - CNRS
CoDirecteur de these Mme Nadine CANDONI Aix-Marseille Université - CINaM
Examinateur Mme Alexandra PEñA REVELLEZ Institut Néel-CNRS UPR2940
Président Mme Pierrette GUICHARDON Ecole Centrale Marseille - Laboratoire M2P2
Rapporteur Mme Valérie DUPRAY Laboratoire Sciences et Méthodes Séparatives - Université Rouen Normandie
Rapporteur M. François PUEL Université Paris-Saclay - CentraleSupélec - LGPM EA4038

Résumé de la thèse

La plupart des principes actifs pharmaceutiques peuvent exister à l’état solide sous différentes phases cristallines (polymorphes, solvates, cocristaux…). Celles-ci ont des propriétés physico-chimiques différentes, pouvant affecter l’efficacité d’un médicament, ainsi que son procédé de fabrication. Dans l’industrie pharmaceutique, un criblage de l’état solide a donc lieu dès les premières étapes du développement d’un médicament, afin d’identifier les phases existantes et choisir celle qui sera développée. A ce stade du développement, seulement une petite quantité de produit est disponible, limitant ainsi le nombre de tests réalisés. La microfluidique à base de gouttes permet de réduire les volumes de cristallisation à quelques nL, et donc les quantités de matière nécessaires. Il est ainsi possible de multiplier les expériences, apportant un point de vue statistique afin de répondre à la stochasticité du phénomène de nucléation. Cette thèse présente le développement d’une plateforme microfluidique modulable utilisant des composants compatibles avec la majorité des solvants et facile d’utilisation, pour le criblage de l’état solide de molécules pharmaceutiques et des études fondamentales sur la nucléation. Elle permet de générer des solutions saturées et des gouttes à partir de poudre et de les caractériser, mesurer des solubilités, cristalliser des principes actifs dans les gouttes par refroidissement ou ajout d’un non-solvant et suivre la nucléation au cours du temps et de la température afin d’établir des statistiques globales de nucléation (toutes phases confondues). Enfin, les différentes phases obtenues sont caractérisées in situ par spectroscopie Raman afin d’établir des statistiques de nucléation phase par phase.

Thesis resume

Most of the active pharmaceutical ingredients (API) can exist, in the solid state, under several crystalline phases (polymorphs, solvates, cocristals…). These phases have different physicochemical properties, which can affect the drug efficacy and its manufacturing process. In the pharmaceutical industry, a solid-state screening is thus carried out in the early stages of a drug development, to identify the existing phases and choose the one to develop. At this step, only a small amount of raw material is available, reducing the number of experiments. Droplet microfluidics is used to reduce the crystallization volumes to nanoliter scale, and thus the amount of product. This makes it possible to increase the number of experiments, bringing a statistical approach to address the stochasticity of nucleation. This thesis presents the development of a modular microfluidic platform, easy to use and compatible with most solvents, for solid-state screening of active pharmaceutical ingredients and fundamental nucleation studies. It enables to generate saturated solutions and droplets starting from powder and their characterization, to measure solubility, to crystallize API by cooling or non-solvent addition processes and to monitor nucleation in time and as a function of the temperature to establish global statistics on nucleation (all phases included). Lastly, the different phases are identified in situ by Raman spectroscopy to perform phase to phase statistics.