Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Immunologie

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Oncologie,Immunologie,Métabolisme,

Keywords

Oncology,Immunology,Metabolism,

Titre de thèse

Stimuler la réponse immunitaire anti-sarcome en ciblant la physiologie et le métabolisme mitochondrial
Stimulate anti-sarcoma immune response by targeting mitochondrial physiology and metabolism

Date

Jeudi 30 Mars 2023 à 14:00

Adresse

Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy CNRS UMR 7280 - Inserm U1104 - AMU UM 2 Parc Scientifique et Technologique de Luminy Case 906 13288 Marseille Cedex 09 Amphithéâtre CIML

Jury

Directeur de these M. Philippe NAQUET Centre d'Immunologie de Marseille Luminy
Rapporteur Mme Laëtitia LINARES Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Examinateur M. Emmanuel CHAUTARD Université Clermont Auvergne
Examinateur Mme Sophie UGOLINI Centre d'Immunologie de Marseille Luminy
Rapporteur M. Jean Ehrland RICCI Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire
Président Mme Alice CARRIER Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)

Résumé de la thèse

La mitochondrie est au cœur des réorientations métaboliques permettant aux cellules cancéreuses de subvenir à leurs besoins énergétiques et métaboliques croissants. Les cellules à croissance rapide privilégient la glycolyse aérobie à la respiration mitochondriale et surexploitent d’autres ressources énergétiques comme la glutamine ou le lactate. Le stress cellulaire et mitochondrial, l’hypoxie vont croître au sein des tumeurs, impactant la fonction du système immunitaire infiltrant. Nous avons étudié comment la modulation de la physiologie des mitochondries au sein des tumeurs peut en augmenter l’immunoréactivité. Nous avons généré une cellule de sarcome murin portant une mutation d’un site senseur du stress oxydant de la protéase mitochondriale OMA1. Cette mutation abolit le clivage de la protéine fusiogène OPA1 en situation de stress et perturbe le contrôle de qualité assuré par l’équilibre entre fusion et fission. Les cellules mutées ne forment pas de tumeurs in vivo et relarguent de l’ADN mitochondrial qui contribue à amplifier la réponse immunitaire anti-tumorale. La compétition pour l’accès à l’oxygène, au glucose, aux acides aminés et à des métabolites essentiels contribue dans un contexte de stimulation chronique à l’épuisement lymphocytaire. La disponibilité en vitamine B5, précurseur du coenzyme A, est régulée par l’activité pantéthéinase Vanin1. Dans des banques de données de patients, l’expression de VNN1 dans les sarcomes est associée à un mauvais pronostic et une perte de signatures immunitaires. Afin de soutenir le métabolisme lymphocytaire, nous avons étudié l’impact de l’administration de pantéthine, substrat de l’activité Vnn1, sur la croissance de tumeurs. Ce traitement freine la croissance tumorale et amplifie le développement d'une réponse immunitaire de type 1 aboutissant à la génération d'effecteurs cytolytiques fonctionnels anti-tumoraux. En association avec une immunothérapie, la pantéthine améliore le pronostic de ces tumeurs.

Thesis resume

The mitochondria are at the heart of the metabolic shifts that allow cancer cells to meet their increasing energy and metabolic needs. Rapidly growing cells favor aerobic glycolysis over mitochondrial respiration and overexploit other energy resources such as glutamine or lactate. Cellular and mitochondrial stress and hypoxia will increase within tumors, impacting the function of the infiltrating immune system. We studied how modulation of mitochondrial physiology within tumors can increase their immunoreactivity. We generated a murine sarcoma cell with a mutation in an oxidative stress sensor site of the mitochondrial protease OMA1. This mutation abolishes the cleavage of the fusiogenic protein OPA1 under stress and disrupts the quality control provided by the balance between fusion and fission. Mutated cells do not form tumors in vivo and release mitochondrial DNA that contributes to amplify the anti-tumor immune response. Competition for access to oxygen, glucose, amino acids and essential metabolites contributes to lymphocyte depletion in the context of chronic stimulation. The availability of vitamin B5, a precursor of coenzyme A, is regulated by Vanin1 pantetheinase activity. In patient databases, VNN1 expression in sarcoma is associated with poor prognosis and loss of immune signatures. To support lymphocyte metabolism, we studied the impact of administration of pantethine, a substrate of Vnn1 activity, on tumor growth. This treatment inhibits tumor growth and enhances the development of a type 1 immune response leading to the generation of functional anti-tumor cytolytic effectors. In combination with immunotherapy, pantethine improves the prognosis of these tumors.