Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Oncologie,Immunologie,Métabolisme,
Keywords
Oncology,Immunology,Metabolism,
Titre de thèse
Stimuler la réponse immunitaire anti-sarcome en ciblant la physiologie et le métabolisme mitochondrial
Stimulate anti-sarcoma immune response by targeting mitochondrial physiology and metabolism
Date
Jeudi 30 Mars 2023 à 14:00
Adresse
Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
CNRS UMR 7280 - Inserm U1104 - AMU UM 2
Parc Scientifique et Technologique de Luminy
Case 906
13288 Marseille Cedex 09 Amphithéâtre CIML
Jury
Directeur de these |
M. Philippe NAQUET |
Centre d'Immunologie de Marseille Luminy |
Rapporteur |
Mme Laëtitia LINARES |
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier |
Examinateur |
M. Emmanuel CHAUTARD |
Université Clermont Auvergne |
Examinateur |
Mme Sophie UGOLINI |
Centre d'Immunologie de Marseille Luminy |
Rapporteur |
M. Jean Ehrland RICCI |
Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire |
Président |
Mme Alice CARRIER |
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) |
Résumé de la thèse
La mitochondrie est au cur des réorientations métaboliques permettant aux cellules cancéreuses de subvenir à leurs besoins énergétiques et métaboliques croissants. Les cellules à croissance rapide privilégient la glycolyse aérobie à la respiration mitochondriale et surexploitent dautres ressources énergétiques comme la glutamine ou le lactate. Le stress cellulaire et mitochondrial, lhypoxie vont croître au sein des tumeurs, impactant la fonction du système immunitaire infiltrant. Nous avons étudié comment la modulation de la physiologie des mitochondries au sein des tumeurs peut en augmenter limmunoréactivité.
Nous avons généré une cellule de sarcome murin portant une mutation dun site senseur du stress oxydant de la protéase mitochondriale OMA1. Cette mutation abolit le clivage de la protéine fusiogène OPA1 en situation de stress et perturbe le contrôle de qualité assuré par léquilibre entre fusion et fission. Les cellules mutées ne forment pas de tumeurs in vivo et relarguent de lADN mitochondrial qui contribue à amplifier la réponse immunitaire anti-tumorale.
La compétition pour laccès à loxygène, au glucose, aux acides aminés et à des métabolites essentiels contribue dans un contexte de stimulation chronique à lépuisement lymphocytaire. La disponibilité en vitamine B5, précurseur du coenzyme A, est régulée par lactivité pantéthéinase Vanin1. Dans des banques de données de patients, lexpression de VNN1 dans les sarcomes est associée à un mauvais pronostic et une perte de signatures immunitaires. Afin de soutenir le métabolisme lymphocytaire, nous avons étudié limpact de ladministration de pantéthine, substrat de lactivité Vnn1, sur la croissance de tumeurs. Ce traitement freine la croissance tumorale et amplifie le développement d'une réponse immunitaire de type 1 aboutissant à la génération d'effecteurs cytolytiques fonctionnels anti-tumoraux. En association avec une immunothérapie, la pantéthine améliore le pronostic de ces tumeurs.
Thesis resume
The mitochondria are at the heart of the metabolic shifts that allow cancer cells to meet their increasing energy and metabolic needs. Rapidly growing cells favor aerobic glycolysis over mitochondrial respiration and overexploit other energy resources such as glutamine or lactate. Cellular and mitochondrial stress and hypoxia will increase within tumors, impacting the function of the infiltrating immune system. We studied how modulation of mitochondrial physiology within tumors can increase their immunoreactivity.
We generated a murine sarcoma cell with a mutation in an oxidative stress sensor site of the mitochondrial protease OMA1. This mutation abolishes the cleavage of the fusiogenic protein OPA1 under stress and disrupts the quality control provided by the balance between fusion and fission. Mutated cells do not form tumors in vivo and release mitochondrial DNA that contributes to amplify the anti-tumor immune response.
Competition for access to oxygen, glucose, amino acids and essential metabolites contributes to lymphocyte depletion in the context of chronic stimulation. The availability of vitamin B5, a precursor of coenzyme A, is regulated by Vanin1 pantetheinase activity. In patient databases, VNN1 expression in sarcoma is associated with poor prognosis and loss of immune signatures. To support lymphocyte metabolism, we studied the impact of administration of pantethine, a substrate of Vnn1 activity, on tumor growth. This treatment inhibits tumor growth and enhances the development of a type 1 immune response leading to the generation of functional anti-tumor cytolytic effectors. In combination with immunotherapy, pantethine improves the prognosis of these tumors.