Soutenance de thèse de Malika SAMMARI

Les interneurones Oriens Lacunosum Moleculare (O-LM) de la région CA1 inhibent les dendrites des neurones pyramidaux de CA1 et reçoivent des entrées excitatrices glutamatergiques de ces neurones ainsi que des entrées gabaergiques, glutamatergiques et cholinergiques en provenance du fornix. Les interneurones O-LM jouent un rôle important dans la genèse des rythmes thêta et dans l'apprentissage. Des modifications de la transmission synaptique ont été démontrées dans les O-LM mais on ignore largement s’ils expriment une plasticité intrinsèque comme les neurones pyramidaux et certains interneurones à décharge rapide. Les modifications d’excitabilité intrinsèque induites dans les neurones pyramidaux ou les interneurones à décharge rapide sont exprimées en synergie avec des changements synaptiques induits. Cependant, on ignore si cette règle est valide pour les interneurones O-LM. Nous démontrons dans une première étude publiée que les interneurones O-LM expriment une potentialisation à long terme de la transmission synaptique (LTP) dépendante des récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPAR), par induction de décharges des cellules pyramidales de CA1 s’apparentant à celles enregistrées lors d’ondes thêta, et également une potentialisation à long terme de l’excitabilité intrinsèque, LTP-IE. Les mécanismes d’induction de cette LTP-IE diffèrent de ceux de la LTP : l’activité des récepteurs métabotropiques au glutamate de type 1 (mGluR1) est responsable de cette LTP-IE. La LTP et la LTP-IE dépendent toutes deux de la protéine kinase C, PKC ; cependant, la voie de signalisation menant à son activité devrait être différente dans les deux types de plasticités. Contrairement à la LTP, la LTP-IE met à contribution la phospholipase C, PLC, dont l’activité mène à une diminution de la concentration du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2). Or, PIP2 régule de manière positive les canaux Kv7 et HCN. La diminution des courants M et H explique d’ailleurs à elle seule la LTP-IE évoquée. Dans une seconde étude publiée, nous montrons que la dépression à long terme de la transmission synaptique (LTD) induite par un protocole de STDP avec corrélation négative est associée à une dépression à long terme de l’excitabilité intrinsèque (LTD-IE) des interneurones O-LM. Contrairement à la LTP et la LTP-IE dont les mécanismes d’induction diffèrent, la LTD et LTD-IE dépendent toutes deux de la production d’endocannabinoïdes (eCB). Nous montrons que les eCB se lient directement aux canaux Kv7 pour augmenter le courant qu’ils produisent et réduire l’excitabilité. Dans une dernière étude, nous montrons qu’une stimulation à basse fréquence des fibres du fornix a un effet antiépileptique dans CA1 qui dépend de la somatostatine (SST), neuropeptide sécrété par les interneurones O-LM. Cet effet antiépileptique est absent chez des souris nourries à la cuprizone, pour lesquelles une démyélinisation des axones du fornix est associée à une diminution de la SST dans le stratum lacunosum moleculare. Ces résultats préliminaires pourraient rendre compte du risque élevé de crises épileptiques chez les patients atteint de sclérose en plaques.

Oriens Lacunosum Moleculare (O-LM) interneurons in CA1 area inhibit the dendrites of CA1 pyramidal neurons and receive glutamatergic inputs from these neurons. They also receive gabaergic, glutamatergic, and cholinergic inputs from the fornix. O-LM interneurons are involved in the genesis of theta rhythms and in learning. Changes in synaptic transmission in O-LM interneurons has been demonstrated but the expression of intrinsic plasticity in parallel, as it was found in pyramidal neurons and some fast-firing interneurons, is unknown. Induction of intrinsic excitability plasticity in pyramidal neurons or fast-spiking interneurons occurs in synergy with induction of synaptic plasticity. However, it is unclear whether this rule is valid for O-LM interneurons. We demonstrate in a first published study that O-LM interneurons express calcium-permeable AMPA receptors (CP-AMPAR)-dependent long-term synaptic potentiation (LTP), induced by stimulation of CA1 pyramidal cells according to the record of their discharge during theta waves, and a long-term potentiation of intrinsic excitability, LTP-IE. The induction mechanisms of this LTP-IE differ from those of LTP: the activity of metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1) is responsible for this LTP-IE. Both LTP and LTP-IE depend on protein kinase C, PKC; however, the signaling pathway leading to its activity should be different in the two types of plasticity. Unlike LTP, LTP-IE involves phospholipase C, PLC, which activity decreases the concentration of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2). However, PIP2 positively regulates Kv7 and HCN channels. The decrease in M and H currents explains by itself the evoked LTP-IE. In a second published study, we show that long-term depression of synaptic transmission (LTD) induced by a negatively correlated STDP protocol is associated with long-term depression of intrinsic excitability (LTD-IE) of O-LM interneurons. Unlike LTP and LTP-IE which induction mechanisms differ, LTD and LTD-IE both depend on the production of endocannabinoids (eCB). We show that a direct binding of eCBs with Kv7 channels increases M-current and reduces excitability. In a final study, we demonstrate that low-frequency stimulation of fornix fibers has an antiepileptic effect in CA1 which depends on somatostatin (SST), a neuropeptide secreted by O-LM interneurons. This antiepileptic effect is absent in mice fed with cuprizone, which express a demyelination of the axons of the fornix and a reduction in SST in the stratum moleculare lacunosum. These preliminary results could account for the high risk of epileptic seizures in patients with multiple sclerosis.