Soutenance de thèse de Lucrezia RINALDI

Les gènes Hox codent des facteurs de transcription à homéodomaines conservés qui coordonnent la spécification de l'identité régionale du corps pendant le développement des animaux Bilatériens. Au nombre de 39 chez les vertébrés supérieurs, ils sont organisés en 4 complexes (nommés A à D) sur les chromosomes. Treize groupes de gènes paralogues occupent des positions similaires au sein des complexes et présentent des modes d'expression et des fonctions similaires. En plus de leurs fonctions spécifiques, pour lesquelles ces facteurs de transcription sont bien connus, certaines études récentes ont mis en évidence des fonctions "génériques", c'est-à-dire des fonctions communes en dehors des groupes de paralogie. L'objectif de cette thèse était de rechercher de nouvelles fonctions génériques des protéines Hox vertébrés, en se concentrant sur le développement de la moelle épinière chez l’embryon de poulet et de souris. Les résultats ont permis d'identifier deux de ces fonctions génériques, impliquant en particulier les gènes Hox du complexe B. La première concerne le potentiel des protéines Hox à contrôler le processus d'autophagie, qui a été précédemment établi pour les protéines Hox dans le corps gras de Drosophile. Mon travail a établi la dynamique spatio-temporelle de l'autophagie au cours du développement de la moelle épinière d’embryons de poulet et de souris. Cette dynamique a permis d'identifier des patrons d’expression complémentaires entre des marqueurs d’autophagie et plusieurs gènes Hox, suggérant un rôle générique pour les protéines Hox dans la répression de l'autophagie, ce qui a été confirmé par gain de fonction chez l’embryon de poulet. La deuxième fonction générique des protéines Hox concerne le contrôle de la neurogenèse de la moelle épinière. L'étude de l'expression des gènes Hox a mis en évidence une expression prédominante des gènes Hox du complexe B dans la zone intermédiaire du tube neural (IZ), où ils activent l'expression du gène Lzts1, dont le produit module la signalisation AKT pour finalement contrôler la différenciation neuronale. Enfin, afin d’appréhender l'origine moléculaire des fonctions génériques du groupe B, j'ai effectué une analyse informatique des motifs des protéines Hox, en utilisant 3 espèces différentes (poulet, souris et drosophile). Les travaux n'ont pas identifié de signatures spécifiques au complexe B, mais ont révélé une distribution étendue et uniforme des motifs linéaires courts (SLiM) le long des séquences des protéines Hox, et ont mis en évidence les caractéristiques les plus apparentes des SLiM associés aux protéines Hox.

Hox genes encode conserved homeodomain transcription factors that coordinate the specification of regional body identity during the development of Bilaterian animals. There are 39 Hox genes in higher vertebrates, organized into four complexes (named A to D) on the chromosomes. Thirteen groups of paralogue genes occupy similar positions within the complexes and exhibit similar modes of expression and functions. In addition to their specific functions, for which these transcription factors are well known, some recent studies are suggestive of "generic" functions, i.e. functions common outside paralogy groups. The goal of this thesis was to look for generic functions of vertebrate Hox proteins, focusing on the development of the spinal cord in chick and mouse. The work identified two such Hox generic functions, implying B cluster Hox genes. The first regards the potential of Hox proteins to control the autophagy process, which was previously established for Drosophila Hox proteins in the fat body. My work established the spatio temporal dynamic of autophagy during spinal cord development in chick and mouse embryos. This dynamics identified complementary autophagy and Hox patterns, suggesting a generic role for Hox proteins in the repression of autophagy, which could be confirmed by gain of function in chick embryo. The second Hox generic function regards the control of spinal cord neurogenesis. The study of Hox expression highlighted a predominant expression of B cluster Hox genes in the neural tube Intermediate Zone (IZ), where they activate the expression of the Lzts1 gene, the product of which modulates AKT signaling to ultimately control neuronal differentiation. Finally, in order to track the molecular origin of B cluster generic functions, I performed a computer analysis of Hox protein motifs, using the chick, mouse and Drosophila Hox complement. The work did not identify B cluster specific signatures, but highlighted a widespread and uniform distribution of Short Linear Motifs (SLiM) along Hox protein sequences, and delineated the most apparent features of Hox-associated SLiMs.