Soutenance de thèse de Corentin GUILHOT

Effets du niveau d'activité contractile du muscle squelettique sur les progéniteurs fibro-adipeux La littérature récente fait état de changements dans le devenir/comportement des cellules souches résidentes pendant le déconditionnement musculaire (DM). Les progéniteurs fibro-adipeux (FAPs) sont une population de cellules souches très impliquées dans le maintien de l'homéostasie musculaire. Pendant le DM, les FAPs sont connues pour être responsables de l'accumulation ectopique de dépôts fibro-adipeux. Par ailleurs, l'activité physique est considérée comme une contremesure efficace limitant le développement du DM. Jusqu'à présent, peu de données étaient disponibles quant à l'impact de l’inactivité ou de l'activité physique sur les cellules souches musculaires résidentes, autres que le progéniteurs musculaires (SCs) et notamment les FAPs. Notre objectif était donc de comprendre comment le niveau d’activité contractile du muscle peut agir sur la dynamique de ces cellules. Lors du DM induit par 5 jours d’hypoactivité drastique chez l’homme (modèle de dry immersion (DI)), nos résultats ont montré une perturbation rapide du microenvironnement de la fibre musculaire. Nous avons mis en avant un remodelage de la matrice extracellulaire ainsi qu’une altération rapide de la dynamique des cellules souches résidentes du muscle. D’autre part, en utilisant un système de contraction in vitro sur des progéniteurs musculaires différenciés, nous avons montré que les FAPs incubées avec du milieu conditionné par l’exercice présentaient une diminution de leur prolifération et de leur entrée dans le lignage adipogénique. Parmi les facteurs retrouvés dans le milieu conditionné, nous avons mis en évidence le lactate. Ce métabolite produit lors de l’exercice intense semble être un modulateur majeur de la dynamique des FAPs réduisant drastiquement leur prolifération. Nous avons également mis en évidence que l'exercice pouvait modifier le phénotype des FAPs en induisant un changement vers un phénotype Sca1low caractérisé par une moindre capacité des FAPs à développer des adipocytes in vitro. Globalement, ces résultats ont montré que le microenvironnement musculaire est fortement impliqué dans la modulation de la dynamique des FAPs. Les changements de ce dernier, retrouvés pendant le DM pourraient être une voie d'explication à l'altération rapide de la fonction musculaire. D’autre part, l’exercice semble capable de moduler la dynamique des FAPs et de limiter leur prolifération et différenciation. Les effets de l’exercice pourraient être médiés par la capacité du muscle à sécréter plusieurs myokines, dont le lactate, mais également par un impact direct sur le phénotype des FAPs en limitant leur différenciation pathologique.

Effects of skeletal muscle contractile activity on fibro-adipogenic progenitors Recent literature reports changes in resident stem cells fate/behaviour during muscle wasting. One of the most represented stem cells in muscle is Fibro-adipogenic progenitors (FAPs). FAPs are a very responsive cell population involved in maintaining muscle homeostasis. During muscle wasting, FAPs are known to preferentially differentiate into adipocyte/fibrosis, responsible for ectopic fibro/fatty accumulation. Furthermore, physical activity is considered as an efficient countermeasure. So far, little is known about the impact of physical activity on resident muscle stem cells, especially FAPs. Therefore, our objective is to understand how different levels of muscle activity could act on FAPs dynamics. We first collected vastus lateralis biopsies before and after 5 days of severe human muscle disuse (Dry immersion (DI) model), and we reported a rapid remodelling of the extracellular matrix, as well as a rapid alteration of the dynamic of resident muscle stem cells. Then, to understand the role of physical activity in the prevention of muscle ectopic adiposity accumulation, we developed an in vitro protocol of primary mice muscle cell contraction to mimick muscle secretory activity. Additionally, FAPs dynamic/phenotypes from exercised mice, were questioned after chronic and acute exercise. We showed that FAPs challenged with exercise’s conditioned medium significantly decrease their proliferation and differentiation into adipocyte. Among all the factors found in exercise conditioned medium, we highlighted lactate, a metabolite produced during exercise, as a major modulator of FAPs dynamic. We showed that lactate drastically reduced FAPs proliferation. We also showed that exercise could modify FAPs phenotype inducing a shift toward Sca1low phenotype leading to a lower proliferation state. Together, these results showed that muscle microenvironment is highly involved in the FAPs behaviour during muscle wasting, and could contribute to the rapid alteration of muscle function. Physical activity is able to modulate this dynamic, and prevent FAPs engagement into fibro/adipocyte lineage through the ability of muscle to secrete several exerkines, including lactate, but also by a direct impact on the FAPs phenotype, preventing their differentiation and pathological fate.