Ecole Doctorale

SCIENCES CHIMIQUES - Marseille

Spécialité

Sciences Chimiques

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

énantiosélective,organocatalyse,alcool,amplification,isothiourées,

Keywords

enantioselective,organocatalysis,alcohol,amplification,isothioureas,

Titre de thèse

dédoublement cinétique organocatalysé par stratégie indirecte
organocatalyzed kinetic resolution by indirect strategy

Date

Lundi 12 Décembre 2022

Adresse

52 Av. Escadrille Normandie Niemen, 13013, Marseille INSPE

Jury

Directeur de these M. Cyril BRESSY Aix-Marseille Université
Rapporteur M. Stellios ARSENIYADIS Queen Mary University of London
Rapporteur M. Eric LECLERC Université de Montpellier
Examinateur Mme Sandrine PIGUEL Institut Curie

Résumé de la thèse

L'alcools tertiaires et les centres quaternaires chiraux sont des importants et largement répandus dans les produits naturels ainsi que dans des molécules à visée thérapeutique, leur construction énantiosélective est donc essentielle. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces motifs en s’appuyant sur un dédoublement cinétique indirect organocatalysé par une isothiourée chirale. La stratégie s’est décomposée en deux étapes stéréosélectives : 1) la construction diastéréocontrôlée de substrats racémiques diols secondaires-tertiaires et d’alcools secondaires présentant un stéréocentre quaternaire adjacent, puis 2) le dédoublement cinétique de l’alcool secondaire contrôlant ainsi indirectement le centre adjacent qui est soit un alcool tertiaire soit un centre quaternaire de manière. Cette stratégie indirecte, en rupture avec les études précédentes, a montré son efficacité de par sa généralité, sa simplicité de mise en œuvre, n’ayant à distinguer que deux groupes fonctionnels. D'autre part, en appliquant un effet d’amplification d’énantiosélectivité sur le dédoublement cinétique de diols, nous avons travaillé à l’obtention de stéréotriades optiquement actives. Avec cette approche, plusieurs briques moléculaires ont pu être obtenues avec une excellente énantiopureté contrôlant la stéréochimie de centres fluorés tétrasubstitués, mais également des stéréotriades et une stéréopentade. Enfin, il a pu être montré que des motifs flavonoïdes optiquement actifs pouvait être obtenus en combinant le double dédoublement cinétique avec une substitution aromatique ouvrant des perspectives synthétiques vers de nouvelles familles de molécules biologiquement actives.

Thesis resume

Chiral tertiary alcohols and quaternary stereocenters are important moieties widespread in natural products and pharmaceuticals, their enantioselective construction is therefore pivotal. During this thesis, we focused our interest on these motifs using an isothiourea-catalyzed indirect kinetic resolution. The strategy was decomposed in stereoselective two-steps sequence: 1) diastereocontrolled preparation of racemic substrates, secondary-tertiary diols and secondary alcohols bearing quaternary stereocenter, then 2) a kinetic resolution of the secondary alcohol indirectly controlling the adjacent center which is either a tertiary alcohol or either quaternary center. This indirect strategy, different from the previous studies, demonstrated its efficiency, its generality and its simplicity, by the discrimination of only two functional groups. On the other hand, by applying amplification of enantioselectivity on kinetic resolution of diols, we worked on enantioselective preparation of stereotriads. With this approach, several building blocks were obtained in a high level of enantioselectivity controlling the stereochemistry of fluorinated tetrasubstituted centers, of stereotriads and of a stereopentad. Finally, a straightforward access to flavonoïds was established combining the double kinetic resolution with an intramolecular nucleophilic aromatic substitution opening interesting synthetic perspectives towards a family of bioactive molecules.