Soutenance de thèse de Romain PAOLI-LOMBARDO

Les kinétoplastidés sont des protozoaires flagellés responsables de maladies tropicales négligées, pouvant être potentiellement mortelles chez l’Homme, telles que la leishmaniose viscérale (L. donovani et L. infantum), la trypanosomiase humaine africaine (T. brucei) ou la maladie de Chagas (T. cruzi), et pour lesquelles les traitements actuellement disponibles présentent des limitations. Ces dernières années, un regain d’intérêt est porté aux molécules anti-infectieuses nitroaromatiques, à l’image du fexinidazole. L’activité anti-kinétoplastidés de ces composés résulte de leur bioactivation sélective par des nitroréductases parasitaires, conduisant à la formation d’espèces réactives toxiques pour le parasite. Deux hits antileishmaniens et deux hits anti-Trypanosoma, substrats des nitroréductases parasitaires de type 1, ont été précédemment décrits en série 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine. Ces travaux de thèse portent sur la synthèse et l’étude des relations structure-activité de cent-trois dérivés originaux, dont soixante-et-un dérivés sont fonctionnalisés en positions 2, 6 et 8 du pharmacophore 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine, et trente-cinq dérivés sont fonctionnalisés en positions 5 ou 7, via des réactions de SN2, SNAr, ou de couplages pallado-catalysés. Deux dérivés en série 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazine sont également issus d’une stratégie de scaffold-hopping, et cinq dérivés 5-nitroimidazoles sont obtenus par simplification structurale. Ainsi, deux nouveaux hits ont été identifiés en série 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine, un premier antileishmanien, et un second anti-Trypanosoma, possédant tous deux de meilleurs paramètres pharmacocinétiques (stabilité microsomale, fixation à l’albumine humaine) et physicochimiques (hydrosolubilité, tests de perméabilité PAMPA) que les hits précédents.

Kinetoplastids are flagellated protozoa responsible for life-threatening neglected tropical diseases in humans, such as visceral leishmaniasis (L. donovani and L. infantum), human African trypanosomiasis (T. brucei), or Chagas disease (T. cruzi), for which currently available treatments have limitations. The antikinetoplastid activity of these compounds results from their selective bioactivation by parasitic nitroreductases, leading to the formation of reactive species toxic to the parasite. Two antileishmanial and two anti-Trypanosoma hits, substrates of type 1 parasitic nitroreductases, have been previously described in 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine series. This thesis work focuses on the synthesis and structure-activity relationships of one hundred and three original derivatives, of which sixty-one derivatives are functionalized at positions 2, 6, and 8 of the 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine pharmacophore, and thirty-five derivatives are functionalized at positions 5 or 7, via SN2, SNAr, or pallado-catalyzed coupling reactions. Two 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazine series derivatives are also obtained from a scaffold-hopping strategy, and five 5-nitroimidazole derivatives are obtained by structural simplification. Thus, two new hits were identified in 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine series, a first one antileishmanial, and a second one anti-Trypanosoma, both showing better pharmacokinetic (microsomal stability, human albumin binding) and physicochemical (water solubility, PAMPA permeability tests) properties than the previous hits.