Soutenance de thèse de Romain APPAY

La cinquième édition de la Classification de l’organisation mondiale de la santé des tumeurs du système nerveux central, publiée en 2021 (OMS 2021), à majoré importance de la caractérisation moléculaire des tumeurs afin d’établir un diagnostic. La PCR digitale (dPCR) possède un certain nombre d’atout positionnant cet outil en bonne place dans l’arsenal des techniques de biologie moléculaire utilisables. Ce travail a porté sur le développement de techniques innovantes de dPCR et leur apport pour le diagnostic histo-moléculaire des gliomes et tumeurs glioneuronales (TGN). Nous avons développé et validé des approches multiplexées de dPCR permettant de cibler de manière simultanée les principales altérations moléculaires des gliomes et TGN. Ces outils ont alors permis la caractérisation de différents types tumoraux. Nous avons rapporté des cas de tumeur glioneuronale diffuse leptoméningée pour lesquels la présentation clinique était atypique, ces dernières n’étant ni diffuses, ni leptoméningées. Ces résultats suggèrent que ce diagnostic englobe probablement d’autre formes cliniques. Puis, nous avons analysé une cohorte de tumeurs de bas grade associées à l’épilepsie et montré que ces dernières, regroupées en deux groupes histo-moléculaires distincts, correspondaient à quatre types tumoraux selon la classification de l’OMS 2021. Cette étude questionne la légitimité du démembrement de certain types tumoraux. Enfin avons affiné les critères diagnostiques des tumeurs glioneuronales à rosettes en montrant que leur aspect microscopique n’est pas spécifique, ces dernières étant en revanche systématiquement localisées sur la ligne médiane et caractérisées par une mutation du gène FGFR1. Une classification doit être considérée comme un système en évolution. Ce travail, en discutant les critères diagnostiques établis par l’OMS 2021, contribue à l’amélioration de la définition des différents types tumoraux.

The fifth edition of the World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System, published in 2021 (WHO 2021), has improved the importance of molecular diagnostics. In this context, Digital PCR (dPCR) has numerous advantages when compared to other molecular approaches available. This work focused on the development of innovative dPCR assays and their contribution to the histo-molecular characterization of gliomas and glioneuronal tumors (GNT). We developed and validated five multiplexed dPCR assays to simultaneously detect the major molecular biomarkers of gliomas and GNT. These assays permitted the characterization of several tumor types. We reported two cases of diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors with atypical clinical presentation, as they were neither diffuse nor leptomeningeal. These results suggest that this diagnosis probably encompasses a wide spectrum of clinical presentation. Then, we analyzed a cohort of low-grade epilepsy-associated neuroepithelial tumors and showed that these tumors, split into two distinct histo-molecular groups, corresponded to four tumor types according to the WHO 2021 classification. This study questions the relevance of the tumor types recognized by the actual classification. Finally, we refined the diagnostic criteria of rosette-forming glioneuronal tumors. We showed that histopathological features are not specific, these tumors being on the other hand systematically midline located and characterized by a mutation of the FGFR1 gene. A classification should be seen as a work in progress. This work, discussing the diagnostic criteria established by the WHO 2021 classification, contributes to the improvement of the definition of the different tumor types.