Soutenance de thèse de Fanny HIDALGO VILLEDA

La malnutrition aiguë sévère (SAM) est une maladie multifactorielle qui touche des millions d'enfants dans le monde. Elle est associée à des perturbations de la physiologie intestinale, du microbiote et de l'immunité des muqueuses, soulignant la nécessité d'études multidisciplinaires pour mieux caractériser sa pathogenèse. Au cours de ma thèse, nous avons démontré que les souris nourries à partir du sevrage avec un régime carencé reproduisent les principales caractéristiques anthropométriques et physiologiques des enfants atteints de SAM. Nous montrons également que ce régime modifie le microbiote intestinal, ainsi que le métabolisme et les populations immunitaires des plaques de Peyer et des villosités. Dans ce nouveau modèle de souris, nous avons testé pour la première fois l'aliment thérapeutique prêt à l'emploi (RUTF) actuellement utilisé pour le traitement de la SAM. De plus, nous avons montré qu'une intervention nutritionnelle conduit à une récupération rapide des paramètres zoométriques et de la physiologie intestinale mais à une restauration incomplète du microbiote intestinal, du métabolisme et du système immunitaire. Enfin, nous avons identifié des marqueurs immunologiques, métaboliques et microbiens clés particulièrement sensibles à la SAM et à l'intervention nutritionnelle. Non seulement les enfants SAM sont plus sensibles aux infections entériques mais les vaccins sont moins efficaces chez ces individus. Pour tester l'efficacité des vaccins dans le modèle murin de SAM, nous avons conçu un test de protection utilisant une souche virulente non réplicative de Salmonella enterica Typhimurium (ΔaroCΔpurD). Nous avons démontré que la souche ΔaroCΔpurD induit des changements majeurs dans les cellules dérivées de monocytes et les populations de lymphocytes T et B et conduit à un effet protecteur contre l'infection par les salmonelles chez les souris normo-nutries. Par conséquent, la souche ΔaroCΔpurD fournit un nouvel outil pour étudier la sensibilité des souris SAM à l'infection avec ou sans vaccination préalable avec cette souche. En conclusion, nous avons caractérisé le microbiote et les compartiments immunitaires des souris souffrant de SAM. Notre étude soulève également un point important à considérer pour les stratégies de renutrition : la restauration des défenses immunitaires et microbiennes est différée ou incomplète par rapport à la récupération des paramètres zoométriques et physiologiques. Il existe donc un réel besoin d'optimiser la composition des régimes thérapeutiques pour restaurer l'ensemble de l'homéostasie de la muqueuse intestinale. Nos résultats participent donc à une meilleure compréhension des interactions entre nutrition, microbiote et système immunitaire intestinal et permettront d'explorer de nouvelles voies thérapeutiques basées sur la manipulation du régime alimentaire et du microbiote.

Severe Acute Malnutrition (SAM) is a multifactorial disease affecting millions of children worldwide. It is associated with alterations in intestinal physiology, microbiota and mucosal immunity, emphasizing the need for multidisciplinary studies to better characterize its pathogenesis. Here, we demonstrated that weanling mice fed a high-deficiency diet mimic SAM children's key anthropometric and physiological features. We report that this diet also alters the intestinal microbiota, as well as the metabolism and immune populations of Peyer's patches and villi. In this novel mouse model, we have tested for the first time the ready-to-use therapeutic food (RUTF) currently used for the treatment of SAM. Moreover, we showed that a nutritional intervention leads to a fast zoometrics and intestinal physiology recovery but incomplete intestinal microbiota, metabolism, and immune system restoration. Finally, we identified key immunological, metabolic and microbial markers particularly sensitive to SAM and nutritional intervention. Not only SAM children are more susceptible to enteric infections but vaccines are less efficient and protective in these individuals. To test the efficiency of vaccines in SAM mice, we designed a protection assay using a virulent non-replicative strain of Salmonella enterica Typhimurium (ΔaroCΔpurD). We demonstrated that the ΔaroCΔpurD strain induces major changes in monocyte-derived cells and T and B cell populations and leads to a protective effect against wild-type Salmonella infection in normo-nourished mice. Therefore, the ΔaroCΔpurD strain provides a new tool to investigate SAM mice susceptibility to infection with or without prior vaccination with this strain. In conclusion, we have characterized the microbiota and immune compartments of mice suffering from SAM. Our results help to understand how nutrition influences both microbiota and the intestinal immune system and will allow to explore new therapeutic avenues based on diet and microbiota manipulation. In addition, our study raises an important point to consider for renutrition strategies: the restoration of immune and microbial defenses lags behind zoometric recovery. Therefore, there is a real need to optimize the composition of therapeutic diets to restore the whole homeostasis of the intestinal mucosa.