Soutenance de thèse de Ikram OMAR OSMAN

Au sein des cadhérines, la cadhérine épithéliale (E-cad) est une protéine membranaire indispensable associée à l'adhésion cellulaire pour une organisation adéquate des tissus chez les organismes multicellulaires. Outre sa fonction structurelle, la E-cad est impliquée dans de nombreux systèmes biologiques, notamment dans la régulation de la réponse immunitaire et la prolifération cellulaire. Elle constitue également une cible pour de nombreux agents pathogènes durant l’infection. Les travaux de cette thèse sont axés sur le rôle de la E-cad dans l'interaction hôte-pathogène dans un modèle d'infection bactérienne et virale. Pour commencer, mes travaux ont consisté à déterminer l'implication de la E-cad dans la physiopathologie de l'infection par Coxiella burnetii (C. burnetii). Une concentration accrue de E-cad soluble (sE-cad) a été détectée dans le sérum des patients atteints de Fièvre Q, associée à une modulation transcriptomique et protéomique de E-cad dans leurs cellules mononucléaires du sang périphérique. En vue d'une meilleure compréhension de la physiopathologie, la caractérisation in vitro d’un modèle de cellules infectées par C. burnetii, nous a permis de démontrer que la bactérie provoque la libération de sE-cad après clivage de E-cad par une sheddase et module l'expression de surface de E-cad ainsi que la voie de signalisation E-cadhérine/B-caténine. Finalement, nous avons découvert que C. burnetii code pour une sheddase de types HtrA dans son propre génome. En raison de la survenue de la pandémie de SARS-CoV-2, nous avons exploré durant la deuxième partie de mes recherches, les symptômes gastro-intestinaux fréquemment décrits chez les patients atteints de COVID-19. Nous avons montré que in vitro le SARS-CoV-2 affecte la fonction de la protéine E-cad et ceux des jonctions serrées ainsi que des dommages et une perturbation des contacts intercellulaires au niveau des cellules épithéliales intestinales humaines. Pour finir, en utilisant des souris transgéniques pour l'ACE2 humain, nous avons révélé que l'inoculation intranasale du SARS-CoV-2 provoque une infection du tractus intestinal suivie d'une inflammation et d'une dégénérescence épithéliale. En conclusion, ces travaux ont mis en évidence les divers rôles de la E-cad dans l'interaction hôte-pathogène. Par conséquent et malgré sa fonction primaire, il est évident que la E-cad est plus qu’un "ciment" qui assure l'intégrité des barrières épithéliales.

Among cadherins, the epithelial-cadherin (E-cad) is a crucial membrane protein that is associated with cell-to-cell adhesion for proper tissue organization in multicellular organisms. Apart from its structural function, E-cad is involved in many biological systems, including the regulation of immune response and cell proliferation. It also serves as target for many pathogens to achieve infection. In this thesis, the role of E-cad in the host-pathogens interaction was investigated both in a bacterial and a viral model of infection. First, my work aimed at determining the involvement of the E-cad in the pathophysiology of Coxiella burnetii (C. burnetii) infection. An increase in soluble E-cad (sE-cad) concentration was evidenced in sera of Q fever patients associated to a transcriptomic and proteomic modulation of E-cad in their peripheral blood mononuclear cells. For a better understanding of the physiopathology, an in vitro model of C. burnetii-infected cells was characterized, allowing us to demonstrate that the bacterium triggers sE-cad release after cleavage of E-Cad by a sheddase and modulates cell surface expression of E-cad and E-cadherin/B-catenin signaling pathway. Lastly, we discovered that C. burnetii encodes an HtrA sheddase in its own genome. With the outbreak of the SARS-CoV-2 pandemic, we explored in the second part of my research, the gastrointestinal symptoms frequently reported in COVID-19 patients. We demonstrate that in vitro infection with SARS-CoV-2 affects the function of E-cad and other tight junction proteins, and that the infection also results in damage and disruption of human intestinal epithelial cells intercellular contacts. Finally, using transgenic mice expressing the human ACE2 we demonstrated that intranasal inoculation of SARS-CoV-2 causes infection of the intestinal tract followed by progressive inflammation and epithelial degeneration. This work highlights the multiple roles of E-cad in the host-pathogen interaction. Therefore, and despite its primary function, it is obvious that E-cad is more than the "glue" that ensures the integrity of epithelial barriers.