Soutenance de thèse de Alexis DESPALLE

La chiralité est omniprésente dans le domaine du vivant et possède rôle primordial dans l’activité biologique de nombreuses susbstances, y-compris les médicaments. A cause de tristes exemples, les chimistes et les biologistes ont appris que l’énantiomère d’une molécule aux propriétés thérapeutiques peut provoquer des effets néfastes voire graves. Ainsi, le développement de nouveaux outils et de nouvelles méthodes pour le contrôle de la chiralité en général revêt une importance capitale. Depuis les travaux pionniers d’Akiyama et Terada en 2004 sur l’utilisation d’organocatalyseurs acides phosphoriques chiraux, de nombreux efforts ont été déployés pour le développement de catalyseurs C2-symétriques à chiralité axiale. Bien qu’efficaces dans de nombreuses transformations, le développement industriel de cette famille de catalyseurs est entravé par un accès synthétique fastidieux et multi-étapes. Dans ce contexte, un nouveau design de catalyseurs acides de Brønsted P- stéréogènes facilement accessibles, modulables et configurationnellement stables a été proposé. La synthèse de huit catalyseurs acides thiophosphiniques et d’un acide thiophosphonique P-stéréogènes originaux a été réalisée avec des séquences diastéréosélectives à partir de substrats chiraux commercialement disponibles et bon marché. Ces catalyseurs ont ensuite été évalués dans une réaction de Pictet-Spengler énantiosélective et ont montré des résultats préliminaires encourageants. Longtemps délaissés à cause de leur stéréochimie dynamique, les composés atropisomères connaissent depuis quelques années un intérêt grandissant depuis les travaux de Noyori (Prix Nobel de Chimie en 2001) sur l’hydrogénation énantiosélective à l’aide d’un ligand atropisomère chiral. Par la suite, de très nombreux composés présentant de l’atropisomérie ont été utilisés dans différents domaines, impliquant le besoin de développer de nouvelles méthodes énantiosélectives de construction d’axes atropisomères. Nous avons d’abord tenté de développer une nouvelle réaction d’arylation organocatalysée énantiosélective afin d’obtenir des nouveaux atropisomères coumarine-aryle. Malgré des résultats préliminaires prometteurs, les différentes tentatives d’optimisation n’ont pas permis de résoudre les problèmes de régio- et énantiosélectivités. Dans un second temps, nous avons souhaité développer une méthode de synthèse stéréosélective de furanes possédant deux axes atropisomères par conversion de chiralité. Ainsi, nous avons d’abord réalisé la synthèse énantiosélective de dihydrofuranes par hétéroannulation/O-alkylation. Des résultats très encourageants ont été obtenus avec deux types de nucléophiles arylacétyles par activation avec des organocatalyseurs bifonctionnels ou avec un complexe catalytique de Ni(II) et de diamine chirale. Au fil des années, des molécules [n]hélicéniques de structures variées ont été utilisés dans des applications diverses, notamment en catalyse énantiosélective, en chimie des matériaux ou même en biologie. En particulier, la synthèse de (hétéro)[4]hélicènes configurationnellement stables constitue un défi synthétique dans la mesure où ces molécules racémisent rapidement à température ambiante. Deux hétéro[4]hélicènes encombrés sur les positions ortho ont été obtenus en deux étapes incluant une hydroarylation intramoléculaire d’alcynes catalysée à l’or. Une valeur de barrière d’énantiomérisation a été mesurée expérimentalement à 37,2 kcal/mol indiquant la forte stabilité configurationnelle de ces structures. Nous avons également tenté la synthèse de composés [4]hélicéniques par double réaction de Friedel-Crafts organocatalysée par un acide de Brønsted. Cependant, les produits souhaités n’ont jamais pu être isolés.

Chirality is omnipresent in living nature and play an essential part in the biological activity of numerous substances, including drugs. Due to some example, chemists and biologists learned that the enantiomer of a molecule with therapeutics properties can induce severe complications. Thus, the development of new tools and approaches for the control of chirality appears to be essential. Since the pioneering work of Akiyama and Terada in 2004 on the use of chiral phosphoric acid as organocatalysts, a huge amount of efforts has been devoted to the development of C2-axially chiral catalysts. Despite being successful in many transformations, the potential industrial development of this family of catalysts is hampered by a tedious multisteps synthetic access. In this context, a new design of easily accessible, tunable and configurationally stable P-stereogenic Brønsted acids catalysts has been proposed. The synthesis of original eight thiophosphinic acid catalysts and one thiophosphonic acid catalyst was achieved with diastereoselective routes starting from cheap and commercially available chiral substrates. As a preliminary experiment, these catalysts were engaged in an enantioselctive Pictet-Spengler reaction showing very encouraging results. Left aside due to their dynamic stereochemistry, atropisomeric compounds have received a growing interest since the work of Noyori (2001 Nobel Prize in Chemistry) on the enantioselective catalytic hydrogenation with a chiral atropisomeric ligand. Subsequently, numerous compounds displaying atropisomerism were used for different applications, implying the need of new enantioselective methods for the construction of atropisomeric axis. First, we tried to develop a new organocatalyzed enantioselective arylation reaction to obtain new coumarin-aryl atropisomers. Despite promising first results, the different attempts of optimisation or subtrates modification did not allow us to solve the regio- and enantioselectivity issues. Then, we aimed at developing a new method for the stereoselective synthesis of furans displaying two atropisomeric axis by chirality conversion strategy. We first performed the enantioselective synthesis of dihydrofurans by a heteroannulation/O-alkylation sequence. Very promising results were obtained with two types of arylacetyl nucleophiles activated by a bifonctionnal organocatalyst or by a catalytic complex of Ni(II) and chiral diamine. During the last decades, different [n]helicenic structures were used in many applications, including enantioselective catalysis, materials chemistry or even biology. In particular, the synthesis of configurationnally stable (hetero)[4]helicenes constitutes a synthetic challenge since these molecules rapidly racemize at room temperature. Two hetero[4]helicenes sterically congestionned in ortho positions were obtained in two steps including a Au-promoted alkynes intramolecular hydroarylation. A value of 37.2 kcal/mol for the enantiomerisation barrier was determined experimentally, indicating the strong configurationnal stability of these structures. We also tried to synthesize [4]helicenic compounds by Brønsted acid organocatalized double Friedel-Crafts reaction. However, the desired products could not be isolated.